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2012 Fiscal Year Annual Research Report

新規手法に基づくMetを標的とした分子標的治療薬の開発と生物評価

Research Project

Project/Area Number 23300365
Research InstitutionNational Defense Medical College

Principal Investigator

四ノ宮 成祥  防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究, 医学教育部医学科専門課程, 教授 (40505260)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 田沼 靖一  東京理科大学, 薬学部, 教授 (10142449)
Project Period (FY) 2011-04-01 – 2014-03-31
KeywordsMet / 分子標的薬 / Imatinib / COSMOS法 / リード化合物 / ホモロジーモデリング / Hot spot / Kinase活性
Research Abstract

我々は、新規低分子薬剤設計方法としてCOSMOS法(Conversion to Small Molecules through Optimized-peptides Strategy)を開発し、癌遺伝子Metと既知のチロシンキナーゼ標的薬であるImatinibの構造比較から新規分子標的薬のリード化合物候補を検索してきた。本研究では、本方法論の有効性・普遍性を検証することを目的として、Metキナーゼ阻害低分子標的薬の設計、作製並びにその評価を進めている。
昨年度に確立したMet標的低分子モデル設計をもとに、今年度はさらなる標的薬の最適化分子設計を進めた。当初の分子設計構造に基づいて作製した低分子薬の実活性を確認したところ、Met Kinase阻害効果は予測値よりも弱かった。そこで、市販のMet阻害薬16種類の構造解析を施行し、その結果に基づき低分子薬のタイプ分けを行った。そして、Met Kinase inhibition assayにより実際の阻害効果を確認後、阻害活性を有する構造特性に基づきMet分子標的薬の再設計を行った。新たに作成した18種類の低分子薬のMet Kinase阻害効果を見たところ、特に有意な阻害活性を有する化合物2種を同定し得た。これらについて更なる構造の改善を行い、現在、IC50を実用可能なレベルにまで引き下げる工夫を行っている。
一方、別のアプローチにより、ATP binding pocket以外の部位を標的とする短鎖ペプチドがMet Kinase活性阻害効果を有することを見出しており、その構造解析に供するMet kinase domainのコンストラクト作成を行った。現在、この短鎖ペプチドとMet kinase domainの結合構造の解析を進めており、その結果により、COSMOS法を用いた標的低分子モデル設計を進める予定にしている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

初年度である平成23年度は、Met Tyr kinase 不活性型の分子モデルの構築並びにMet Tyr kinase特異的阻害剤の分子設計の2つをほぼ予定通り行うことができた。平成24年度は、これらの候補薬剤に関して実際のkinase活性を指標としてフィードバックを行い構造の改善に当たった。当初は、分子設計予測とwet experimentでのkinase活性阻害効果が必ずしも一致しないものがあり構造最適化の再検討を迫られたが、市販阻害剤との構造比較検討を導入することにより、活性を有する複数の低分子化合物の合成に至っている。現在、kinase assayのIC50と構造予測を比較しつつ、最適リード化合物の創製を図っているところである。

Strategy for Future Research Activity

既にMet Tyr kinase 不活性型の分子モデルの構築は完了し、分子設計に基づいた新たな低分子薬の作製とその評価を続けている。有意な阻害活性を有する2種の薬剤を得ていることから、今後はこれらの候補薬剤を中心に更なる構造の改善を進めることになる。そして、出来上がった候補薬剤を用いて、実際の生物活性の検証(阻害剤のscattering抑制効果、細胞死誘導能、及び抗腫瘍効果の確認)を行う。
これとは並行して、ATP binding site以外に結合してMet kinaseの阻害効果を示す分子が存在することから、こちらの候補分子についての解析も進める。

  • Research Products

    (46 results)

All 2013 2012 Other

All Journal Article (20 results) (of which Peer Reviewed: 16 results) Presentation (19 results) (of which Invited: 3 results) Book (7 results)

  • [Journal Article] Increased xCT expression correlates with tumor invasion and outcome in patients with glioblastomas2013

    • Author(s)
      Takeuchi, S. Wada, K. Toyooka, T. Shinomiya, N. Shimazaki, H. Nakanishi, K. Nagatani, K. Otani, N. Osada, H. Uozumi, Y. Matsuo, H. Nawashiro, H.
    • Journal Title

      Neurosurgery

      Volume: 72(1) Pages: 33-41

    • DOI

      10.1227/NEU.0b013e318276b2de

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 高圧環境の物理・生理学2013

    • Author(s)
      四ノ宮成祥
    • Journal Title

      日本臨床高気圧酸素・潜水医学会雑誌

      Volume: 10巻1号 Pages: 8-20

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] CHK1 cleavage in programmed cell death is intricately regulated by both caspase and non-caspase family proteases2013

    • Author(s)
      Okita N, Yoshimura M, Watanabe K, Minato S, Kudo Y, Higami Y, Tanuma S
    • Journal Title

      Biochim Biophys Acta

      Volume: 1830(1) Pages: 2204-13

    • DOI

      10.1016/j.bbagen.2012.10.009

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] PARP1 gene expression is downregulated by knockdown of PARG gene2013

    • Author(s)
      Fumiaki Uchiumi, Takeshi Watanabe, Ryo Ohta, Hideaki Abe, Sei-Ichi Tanuma
    • Journal Title

      Oncol Rep

      Volume: 29(5) Pages: 1683-1688

    • DOI

      10.3892/or.2013.2321

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Linezolid and Vancomycin Decrease the Therapeutic Effect of Methylene Blue-Photodynamic therapy in a Mouse Model of MRSA Bacterial Arthritis2013

    • Author(s)
      Tanaka, M.
    • Journal Title

      Photochem Photobiol

      Volume: 89(3) Pages: 679-682

    • DOI

      10.1111/php.12040

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] L-Leucine induces growth arrest and persistent ERK activation in glioma cells2012

    • Author(s)
      Takeuchi S., Nawashiro H., Wada K., Nomura N., Toyooka T., Otani N., Osada H., Matsuo H., and Shinomiya N
    • Journal Title

      Amino Acids

      Volume: 43(2) Pages: 717-24

    • DOI

      10.1007/s00726-011-1122-9

  • [Journal Article] A new protocol to discover novel anti-aging compounds2012

    • Author(s)
      Uchiumi F., Oyama T., Ozaki K., Fukui M., Ogawa H., Sasaki Y., Tachibana H., Fukushima C., Fujikawa M., Abe H., Larsen S., and Tanuma S
    • Journal Title

      Pharmaceutica Analytica Acta

      Volume: 3(7) Pages: 166

    • DOI

      10.4172/2153-2435.1000166

  • [Journal Article] Photodynamic therapy can induce a protective innate immune response against murine bacterial arthritis via neutrophil accumulation2012

    • Author(s)
      Tanaka, M.
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 7(6) Pages: e39823

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0039823

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Looking at the formulation of national biosecurity education action plans2012

    • Author(s)
      Sture, J.
    • Journal Title

      Med Confl Surviv

      Volume: 28(1) Pages: 85-97

    • DOI

      10.1080/13623699.2012.658628

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Decreased extra-renal urate excretion is a common cause of hyperuricemia2012

    • Author(s)
      Ichida, K.
    • Journal Title

      Nat Commun

      Volume: 3 Pages: 764

    • DOI

      10.1038/ncomms1756

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A novel homogeneous irradiation fiber probe for whole bladder wall photodynamic therapy2012

    • Author(s)
      Miyazaki, K.
    • Journal Title

      Lasers Surg Med

      Volume: 44(5) Pages: 413-420

    • DOI

      10.1002/lsm.22010

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Pivotal advance: characterization of mouse liver phagocytic B cells in innate immunity2012

    • Author(s)
      Nakashima, M.
    • Journal Title

      J Leukoc Biol

      Volume: 91(4) Pages: 537-546

    • DOI

      10.1189/jlb.0411214

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Optimal photosensitizers for photodynamic therapy of infections should kill bacteria but spare neutrophils2012

    • Author(s)
      Tanaka, M.
    • Journal Title

      Photochem Photobiol

      Volume: 88(1) Pages: 227-232

    • DOI

      10.1111/j.1751-1097.2011.01005.x

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] DNA damage-induced CHK1 autophosphorylation at Ser296 is regulated by an intramolecular mechanism2012

    • Author(s)
      Okita, N.
    • Journal Title

      FEBS Lett

      Volume: 586(22) Pages: 3974-3979

    • DOI

      10.1016/j.febslet.2012.09.048

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Novel compound SK-1009 suppresses interleukin-6 expression through modulation of activation of nuclear factor-kappaB pathway2012

    • Author(s)
      Shimura, M.
    • Journal Title

      Biol Pharm Bull

      Volume: 35(12) Pages: 2186-2191

    • DOI

      10.1248/bpb.b12-00575

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Anticipation of a novel gene therapy inspired by a concept of iPS cells2012

    • Author(s)
      Uchiumi F.
    • Journal Title

      Pharmaceutica Analytica Acta

      Volume: 4(1) Pages: 1000e143

    • DOI

      10.4172/2153-2435.1000e143

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Effects of thujaplicins on the promoter activities of the human SIRT1 and telomere maintenance factor encoding genes2012

    • Author(s)
      Uchiumi, F.
    • Journal Title

      Pharmaceutica Analytica Acta

      Volume: 3(5) Pages: 159

    • DOI

      10.4172/2153-2435.1000159

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Effect of lignin glycosides extracted from pine cones on the human SIRT1 promoter2012

    • Author(s)
      Uchiumi, F.
    • Journal Title

      Pharmaceutica Analytica Acta

      Volume: 8 Pages: 001

    • DOI

      doi: 10.4172/2153-2435.S8-001

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 尿酸動態の支配要因としての尿酸トランスポーター2012

    • Author(s)
      松尾洋孝
    • Journal Title

      細胞工学

      Volume: 31 Pages: 553-557

  • [Journal Article] I. 特殊環境における感染症 3. バイオテロの可能性とその対策2012

    • Author(s)
      四ノ宮成祥
    • Journal Title

      日本内科学会雑誌

      Volume: 101(11) Pages: 3103-3113

  • [Presentation] パネルディスカッション “The role of scientists and their communication in STI processes”2013

    • Author(s)
      四ノ宮成祥
    • Organizer
      東京大学 科学技術イノベーション政策のための科学 第2回国際シンポジウム『科学技術イノベーションプロセスのためのエビデンスの利用と人材育成』
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20130308-20130309
  • [Presentation] Panel II: Risks and Concerns Associated with HPAI H5N1 GOF Research, Panel VI: Overview and Discussion of Main Points2012

    • Author(s)
      Nariyoshi Shinomiya
    • Organizer
      An International Consultative Workshop Gain-of-Function (GOF) Research on Highly Pathogenic Avian Influenza (HPAI) H5N1 Viruses
    • Place of Presentation
      Bethesda, USA
    • Year and Date
      20121217-20121218
    • Invited
  • [Presentation] 細胞死におけるポリ(ADP-リボシル)化の役割2012

    • Author(s)
      加藤侑香
    • Organizer
      第85回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      20121214-20121216
  • [Presentation] in silico 手法を用いた新規HMGB1/RAGE結合阻害剤の創製2012

    • Author(s)
      横上菜月
    • Organizer
      第85回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      20121214-20121216
  • [Presentation] Omi/HtrA2によるGSK-3β限定分解の生理的意義の解明2012

    • Author(s)
      衛藤慎一
    • Organizer
      第85回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      20121214-20121216
  • [Presentation] 重複GGAA及びGC-box配列を含む人工プロモーター配列の構築2012

    • Author(s)
      秋山良介
    • Organizer
      第85回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      20121214-20121216
  • [Presentation] アポトーシス制御とin silico創薬(メルク株式会社ランチョンセミナー)2012

    • Author(s)
      田沼靖一
    • Organizer
      第85回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      20121214-20121216
    • Invited
  • [Presentation] 「生命科学のデュアルユース問題とバイオセキュリティ教育」 (日本分子生物学会フォーラム1F11 分子生物学とバイオセキュリティ:「研究者コミュニティと資金配分機関に求められる役割と責任」)2012

    • Author(s)
      四ノ宮成祥
    • Organizer
      第35回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      20121211-20121214
  • [Presentation] p53アイソフォームΔ1stTAD-p53の機能解析と標的遺伝子の同定2012

    • Author(s)
      鈴木詩織
    • Organizer
      第35回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      20121211-20121214
  • [Presentation] 癌抑制遺伝子p53を標的とした新規抗癌剤の創製2012

    • Author(s)
      清水美来
    • Organizer
      第35回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      20121211-20121214
  • [Presentation] セッション3 バイオセキュリティ 合成生物学研究とバイオセキュリティ教育2012

    • Author(s)
      四ノ宮成祥
    • Organizer
      「細胞を創る」研究会5.0
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      20121121-20121122
  • [Presentation] Common dysfunctional variants of ABCG2 decrease extra-renal urate excretion and cause hyperuricemia2012

    • Author(s)
      Matsuo, H.
    • Organizer
      The American Society of Human Genetics 62nd Annual Meeting
    • Place of Presentation
      San Francisco, USA
    • Year and Date
      20121106-20121110
  • [Presentation] シンポジウムIII 「癌の発生・進展とアポトーシス」 肝癌発癌モデルを用いたHGF/SF-MET系の役割解析2012

    • Author(s)
      四ノ宮成祥
    • Organizer
      第30回日本ヒト細胞学会学術集会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      20120818-20120819
  • [Presentation] アポトーシス制御を標的としたin silico創薬2012

    • Author(s)
      田沼靖一
    • Organizer
      第30回日本ヒト細胞学会学術集会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      20120818-20120819
  • [Presentation] Geranylgeranylacetone (GGA)の経肛門投与はマウスにおけるDSS腸炎を軽快させる2012

    • Author(s)
      高田朋美
    • Organizer
      第40回日本潰瘍学会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20120713-20120714
  • [Presentation] 癌発育の多段階に関与する癌遺伝子Metを標的とした分子標的薬開発の試み2012

    • Author(s)
      四ノ宮成祥
    • Organizer
      日本婦人科がん分子標的研究会第11回学術集会
    • Place of Presentation
      日光(栃木)
    • Year and Date
      20120622-20120623
  • [Presentation] Genetic analysis of paroxysmal dystonic choreoathetosi (PDC/PNKD); Patient and hamster model study2012

    • Author(s)
      Matsuo, H.
    • Organizer
      16th International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders
    • Place of Presentation
      Dublin, Ireland
    • Year and Date
      20120617-20120621
  • [Presentation] 発生期マウス涙腺由来培養上皮細胞における増殖の成長因子依存性について2012

    • Author(s)
      唐沢容子
    • Organizer
      第116 回日本眼科学会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20120405-20120408
  • [Presentation] デュアルユース問題のこれまでの流れ

    • Author(s)
      四ノ宮成祥
    • Organizer
      日本学術会議 公開シンポジウム 「デュアルユース問題とBSL4施設シンポジウム」
    • Place of Presentation
      東京
    • Invited
  • [Book] 2012 年別冊新領域別症候群シリーズ  先天代謝異常症候群(第2 版)下  -病因・病態研究, 診断・治療の進歩-  XV. 膜輸送系の異常 11. 遺伝性腎性低尿酸血症2013

    • Author(s)
      千葉俊周
    • Total Pages
      807-811
    • Publisher
      日本臨床社
  • [Book] 第3版 マクマリー 生物有機化学 生化学編2013

    • Author(s)
      今西武
    • Total Pages
      571-611
    • Publisher
      丸善出版
  • [Book] 東京理科大学坊ちゃん科学シリーズ 第4巻 生命科学がひらく未来2013

    • Author(s)
      田沼靖一
    • Total Pages
      2-53
    • Publisher
      東京書籍
  • [Book] 腎と透析73巻3号(9月増大号) 特集 高尿酸血症・低尿酸血症 Q&Aテーマ:A. 診断8. 低尿酸血症の頻度, 原因, 分類を教えてください2012

    • Author(s)
      千葉俊周
    • Total Pages
      301-304
    • Publisher
      東京医学社
  • [Book] 『腎と透析』第72 巻増刊号特集:腎疾患治療マニュアル2012-13  テーマ:治療各論  9. 尿細管疾患  A. 尿細管機能異常症 3) 腎性低尿酸血症 Renal hypouricemia2012

    • Author(s)
      中山昌喜
    • Total Pages
      370-373
    • Publisher
      東京医学社
  • [Book] いのちの不思議を探ろう! 生命科学の大研究 遺伝子からiPS細胞、死生観まで2012

    • Author(s)
      田沼靖一
    • Total Pages
      1-63
    • Publisher
      PHP研究
  • [Book] 學鐙 夏号 特集 社会の中の科学2012

    • Author(s)
      岡田拓司
    • Total Pages
      10-13
    • Publisher
      丸善出版

URL: 

Published: 2014-07-24  

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