2013 Fiscal Year Annual Research Report
新規手法に基づくＭｅｔを標的とした分子標的治療薬の開発と生物評価
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23300365
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| Research Institution | National Defense Medical College |
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Principal Investigator |
四ノ宮 成祥 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究, 医学教育部医学科専門課程, 教授 (40505260)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田沼 靖一 東京理科大学, 薬学部, 教授 (10142449)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | Met / 分子標的薬 / Imatinib / COSMOS法 / リード化合物 / ホモロジーモデリング / Hot spot / Kinase活性 |
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| Research Abstract |
癌遺伝子Metは、原発巣における増殖から遠隔転移巣への定着に至るまで、癌の発育進展の全てのステップに関与するマスター的シグナル伝達分子であり、癌分子標的治療薬開発の格好の対象候補と考えられる。我々は、独自に開発した新規低分子薬剤設計方法であるCOSMOS法(Conversion to Small Molecules through Optimized-peptides Strategy)を用いて、Metに対する分子標的薬の開発を進めてきた。その軸となる考え方は、既知のチロシンキナーゼ標的薬であるImatinibとの構造比較から新規分子標的薬のリード化合物候補を検索し、それをもとにさらなる設計の改良と薬剤評価を進めるというものである。
昨年度までに作成した複数の候補薬の機能評価とさらなる構造の絞り込みの結果、Met Kinase inhibition assayにより特に顕著な阻害効果が認められる新たな低分子化合物2種を得た。このうち1つは過去にMet阻害に関する報告が全くなされていない新規の構造を有する物質であり、我々はこの化合物のさらなる機能評価とIC50を実用可能なレベルにまで引き下げる構造設計上の工夫を継続している。我々は既に、ATP binding pocket以外の部位を標的とする短鎖ペプチドがMet Kinase活性阻害効果を有することを見出しており、その活性部分に関する構造解析も進めた。さらに、この短鎖ペプチドが上記の低分子化合物のMet阻害効果を修飾（相乗的に抑制）することを新たに発見し、Met Kinase domainの構造との比較から、短鎖ペプチドが低分子化合物の結合ポケットの近傍に位置するという傍証を得た。したがって、現在、短鎖ペプチドと低分子化合物の複合体の構造設計を行い、COSMOS法を用いたMet阻害薬のさらなる最適化に着手している。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(41 results)
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[Journal Article] Common variants of a urate-associated gene LRP2 are not associated with gout susceptibility2014
Author(s)
Nakayama, A. Matsuo, H. Shimizu, T. Takada, Y. Nakamura, T. Shimizu, S. Chiba, T. Sakiyama, M. Naito, M. Morita, E. Ichida, K. Shinomiya, N.
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Journal Title
Rheumatol Int
Volume: 34(4)
Pages: 473-6
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A common variant of leucine-rich repeat-containing 16A (LRRC16A) gene is associated with gout susceptibility2014
Author(s)
Sakiyama, M. Matsuo, H. Shimizu, S. Chiba, T. Nakayama, A. Takada, Y. Nakamura, T. Takada, T. Morita, E. Naito, M. Wakai, K. Inoue, H. Tatsukawa, S. Sato, J. Shimono, K. Makino, T. Satoh, T. Suzuki, H. Kanai, Y. Hamajima, N. Sakurai, Y. Ichida, K. Shimizu, T. Shinomiya, N.
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Journal Title
Hum Cell
Volume: 27(1)
Pages: 1-4
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Overexpression of HGF Promotes HBV-Induced Hepatocellular Carcinoma Progression and Is an Effective Indicator for Met-Targeting Therapy2013
Author(s)
Xie Q., Su Y., Dykema K., Johnson J., Koeman J., De Giorgi V., Huang A., Schlegel R., Essenburg C., Kang L., Iwaya K., Seki S., Khoo S.K., Zhang B., Buonaguro F., Marincola F. M., Furge K., Vande Woude G.F., and Shinomiya N
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Journal Title
Genes Cancer
Volume: 4
Pages: 247-260
DOI
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[Journal Article] Increased xCT expression correlates with tumor invasion and outcome in patients with glioblastomas2013
Author(s)
Takeuchi, S. Wada, K. Toyooka, T. Shinomiya, N. Shimazaki, H. Nakanishi, K. Nagatani, K. Otani, N. Osada, H. Uozumi, Y. Matsuo, H. Nawashiro, H.
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Journal Title
Neurosurgery
Volume: 72(1)
Pages: 33-41
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A common missense variant of monocarboxylate transporter 9 (MCT9/SLC16A9) gene is associated with renal overload gout, but not with all gout susceptibility2013
Author(s)
Nakayama, A. Matsuo, H. Shimizu, T. Ogata, H. Takada, Y. Nakashima, H. Nakamura, T. Shimizu, S. Chiba, T. Sakiyama, M. Ushiyama, C. Takada, T. Inoue, K. Kawai, S. Hishida, A. Wakai, K. Hamajima, N. Ichida, K. Sakurai, Y. Kato, Y. Shimizu, T. Shinomiya, N.
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Journal Title
Hum Cell
Volume: 26(4)
Pages: 133-6
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Linezolid and vancomycin decrease the therapeutic effect of methylene blue-photodynamic therapy in a mouse model of MRSA bacterial arthritis2013
Author(s)
Tanaka, M. Mroz, P. Dai, T. Huang, L. Morimoto, Y. Kinoshita, M. Yoshihara, Y. Shinomiya, N. Seki, S. Nemoto, K. Hamblin, M. R.
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Journal Title
Photochem Photobiol
Volume: 89(3)
Pages: 679-82
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Dysfunctional ABCG2 by common variants is a major cause of early-onset gout2014
Author(s)
Matsuo H, Ichida K, Takada T, Nakayama A, Nakashima H, Nakamura T, Takada Y, Shimizu S, Sakiyama M, Chiba T, Hamajima N, Sakurai Y, Shinomiya N
Organizer
5th FEBS Special Meeting on ABC Proteins
Place of Presentation
Innsbruck, Austria
Year and Date
20140308-20140314
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[Presentation] ABCG2 SNP typing by Quenching-Probe method: Effective approach for gout and hyperuricemia risk evaluation2014
Author(s)
Sakiyama M, Matsuo H, Takada Y, Nakayama A, Shimizu S, Chiba T, Tatsukawa S, Shichijo Y, Nakashima H, Shimizu T, Sakurai Y, Shinomiya N
Organizer
5th FEBS Special Meeting on ABC Proteins
Place of Presentation
Innsbruck, Austria
Year and Date
20140308-20140314
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