機能性ＲＮＡ統合解析による日米欧の胃・大腸発癌の分子疫学的解明と臨床応用・癌予防

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23300366
• Research Institution: St. Marianna University School of Medicine
• Principal Investigator: 山本 博幸 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 准教授 (40332910)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 能正 勝彦 札幌医科大学, 医学部, 講師 (10597339) ; 前畑 忠輝 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 助教 (90534199) ; 渡邊 嘉行 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 講師 (90329243)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2014-03-31
• Keywords: 機能性RNA / 消化器癌 / 日米欧比較 / 分子疫学 / SNP

Research Abstract

GoldenGate Assay等を用いて明らかにした日米欧の胃癌、大腸癌におけるDNAメチル化プロファイルつまりDNA methylome（fingerprint）の詳細データからさらに個々の遺伝子メチル化を解析し、その重要性を明らかにした。
microRNA（miRNA）microarrayを用いて解析し明らかにした胃癌および大腸癌の癌組織、隣接非癌組織におけるmiRNA発現プロファイルの詳細から、候補遺伝子を絞り詳細に解析を進め、個々の重要なmiRNA発現変化を明らかにした。例えば、胃癌では、多発胃癌の背景胃粘膜におけるmiR-34b/cの高メチル化を明らかにし、さらに胃癌異時性再発のマーカーとしての有用性を明らかにした。大腸癌では、miR-31がBRAF遺伝子変異群で野生型の群と比較して発現亢進しているmiRNAとして同定された。miR-31は大腸癌の不良な予後とも相関が認められたことから分子診断・標的治療の新規バイオマーカーとして期待される。
胃癌および大腸癌の癌組織および癌細胞株において、癌関連遺伝子の3’-UTR、5’-UTRその他non-coding DNA領域の変異解析を網羅的に行い、複数の遺伝子変異を明らかにした。変異を認めた遺伝子に関して、変異とmiRNAおよびその他の機序による発現調節異常やmRNA安定性との関連などを機能解析により明らかにした。
miRNA関連SNP、CNVに関して、pri-miR、pre-miR、miRNAプロセシングに関わる各遺伝子、さらに標的と
なる癌関連遺伝子のmiRNA結合配列等のSNPの関連を網羅的に明らかにした。これらSNP、CNVと上記で明らかにしたmiRNA発現変化や癌関連遺伝子の発現変化等との関連を明らかにした。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] MicroRNA-31 expression in relation to BRAF mutation, CpG island methylation and colorectal continuum in serrated lesions (2014)
  • Author(s): Ito M, Mitsuhashi K, Igarashi H, Nosho K, Yamamoto H
  • Journal Title: Int J Cancer Volume: (Epub ahead of print)
  • DOI: 10.1002/ijc.28920
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] HER2 expression and PI3K-Akt pathway alterations in gastric cancer (2014)
  • Author(s): Sukawa Y, Yamamoto H (他9名), Nosho K, Shinomura Y
  • Journal Title: Digestion Volume: 89 Pages: 12-17
  • DOI: 10.1159/000356201
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Factors associated with risk for colorectal cancer recurrence after endoscopic resection of T1 tumors (2014)
  • Author(s): Yoshii S, Nojima M, Nosho K, Omori S, Kusumi T, Okuda H, Tsukagoshi H, Fujita M, Yamamoto H, Hosokawa M
  • Journal Title: Clin Gastroenterol Hepatol Volume: 12 Pages: 292-302
  • DOI: 10.1016/j.cgh.2013.08.008
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association of microRNA-31 with BRAF mutation, colorectal cancer survival and serrated pathway (2014)
  • Author(s): Nosho K, Igarashi H, Nojima M, Ito M, Maruyama R, Yoshii S, Naito T, Sukawa Y, Mikami M, Sumioka W, Yamamoto E, Kurokawa S, Adachi Y, Takahashi H, Okuda H, Kusumi T, Hosokawa M, Fujita M, Hasegawa T, Okita K, Hirata K, Suzuki H, Yamamoto H, Shinomura Y
  • Journal Title: Carcinogenesis Volume: 35 Pages: 776-783
  • DOI: 10.1093/carcin/bgt374
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] An updated review of gastric cancer in the next-generation sequencing era: Insights from bench to bedside and vice versa (2014)
  • Author(s): Yamamoto H, Watanabe Y, Maehata T, Morita R, Yoshida Y, Oikawa R, Ishigooka S, Ozawa SI, Matsuo Y, Hosoya K, Yamashita M, Taniguchi H, Nosho K, Suzuki H, Yasuda H, Shinomura Y, Itoh F
  • Journal Title: World J Gastroenterol Volume: 20 Pages: 3927-3937
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Aberrant methylation of microRNA-34b/c is a predictive marker of metachronous gastric cancer risk (2014)
  • Author(s): Suzuki R, Yamamoto E, Nojima M, Maruyama R, Yamano HO, Yoshikawa K, Kimura T, Harada T, Ashida M, Niinuma T, Sato A, Nosho K, Yamamoto H, Kai M, Sugai T, Imai K, Suzuki H, Shinomura Y
  • Journal Title: J Gastroenterol Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association between genomic alterations and metastatic behavior of colorectal cancer identified by array-based comparative genomic hybridization (2013)
  • Author(s): Sawada T1, Yamamoto E, Suzuki H, Nojima M, Maruyama R, Shioi Y, Akasaka R, Kamimae S, Harada T, Ashida M, Kai M, Adachi Y, Yamamoto H, Imai K, Toyota M, Itoh F, Sugai T
  • Journal Title: Genes Chromosomes Cancer Volume: 52 Pages: 140-149
  • DOI: 10.1002/gcc.22013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Brush border myosin Ia inactivation in gastric but not endometrial tumors (2013)
  • Author(s): Mazzolini R1, Rodrigues P, Bazzocco S, Dopeso H, Ferreira AM, Mateo-Lozano S, Andretta E, Woerner SM, Alazzouzi H, Landolfi S, Hernandez-Losa J, Macaya I, Suzuki H, Ramon y Cajal S, Mooseker MS, Mariadason JM, Gebert J, Hofstra RM, Reventos J, Yamamoto H, Schwartz S Jr, Arango D
  • Journal Title: Int J Cancer Volume: 132 Pages: 1790-1799
  • DOI: 10.1002/ijc.27856
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 高齢者の大腸鋸歯状病変における臨床病理学的特徴と分子異常の検討 (2014)
  • Author(s): 能正勝彦，五十嵐央祥，伊藤美樹，内藤崇史，吉井新二，須河恭敬，三上雅史，高橋宏明，久須美貴哉，細川正夫，奥田博介，藤田昌弘，青木敬則，山本英一郎，足立 靖，沖田憲司，平田公一，鈴木 拓，山本博幸，篠村恭久
  • Organizer: 第10回日本消化管学会総会学術集会
  • Place of Presentation: 福島ビューホテル（福島市）
  • Year and Date: 20140214-20140215
• [Presentation] 表在型食道胃接合部癌における分子生物学的異常の解析 (2014)
  • Author(s): 伊藤美樹，能正勝彦，五十嵐央祥，内藤崇史，三橋 慧，田沼徳真，山本佳子，高橋宏明，細川正夫，山本博幸，篠村恭久
  • Organizer: 第10回日本消化管学会総会学術集会
  • Place of Presentation: 福島ビューホテル（福島市）
  • Year and Date: 20140214-20140215
• [Presentation] Associations among the HER2 signal-related factors thought to be predictive factors for the effectiveness of trastuzumab therapy in gastric cancer (2013)
  • Author(s): Yamamoto H, Sukawa Y, Nakazawa M, Sumioka W, Watanabe Y, Maehata T, Morita R, Yoshida Y, Ishigooka S, Ozawa S, Matsuo Y, Hosoya K, Yamashita M, Taniguchi H, Nosho K, Suzuki H, Yasuda H, Imai K, Shinomura Y, Itoh F
  • Organizer: The 4th JCA-AACR Special Joint Conference
  • Place of Presentation: Tokyo Bay Maihama Hotel Club & Resorts, Urayasu, Japan
  • Year and Date: 20131216-20131218
• [Presentation] 早期胃がんの分子診断応用におけるBARHL2遺伝子高メチル化の有効性 (2013)
  • Author(s): 前畑忠輝，渡邊嘉行，及川律子，吉田良仁，森田亮，細谷浩介，松本伸行，山本博幸，伊東文生
  • Organizer: 第64回日本電気泳動学会総会
  • Place of Presentation: 東北福祉大学ステーションキャンパス（仙台市）
  • Year and Date: 20131115-20131116
• [Presentation] 大規模コホートを用いた高齢者大腸癌と大腸鋸歯状病変の分子病理学的検討 (2013)
  • Author(s): 沼田泰尚，能正勝彦，五十嵐央祥，伊藤美樹，内藤崇史，三橋 慧，三上雅史，高橋大賀，吉井新二，高橋宏明，久須美貴哉，細川正夫，山本英一郎，山下健太郎，有村佳昭，青木敬則，野村昌史，山本博幸，平田公一，篠村恭久
  • Organizer: 第86回日本消化器内視鏡学会総会
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル新高輪（東京都港区）
  • Year and Date: 20131009-20131012
• [Presentation] 胃癌におけるトラスツズマブ治療の効果予測因子となりうるHER2シグナル関連分子異常の関連の解析 (2013)
  • Author(s): 山本博幸，須河恭敬，能正勝彦，前畑忠輝，谷口博昭，五十嵐央祥，伊藤美樹，内藤崇史，足立 靖，鈴木 拓，伊東文生，今井浩三，篠村恭久
  • Organizer: 第72回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜市）
  • Year and Date: 20131003-20131005
• [Presentation] 日本人の高齢者における大腸癌および大腸鋸歯状腺腫の分子生物学的特徴 (2013)
  • Author(s): 三橋 慧，能正勝彦，内藤崇史，松永康孝，伊藤美樹，五十嵐央祥，須河恭敬，山本英一郎，丸山玲緒，足立 靖，鈴木 拓，山本博幸，篠村恭久
  • Organizer: 第72回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜市）
  • Year and Date: 20131003-20131005
• [Presentation] microRNA-31は大腸癌におけるBRAF遺伝子変異・予後と関連する (2013)
  • Author(s): 五十嵐央祥，能正勝彦，伊藤美樹，内藤崇史，三橋 慧，丸山玲緒，野島正寛，山本英一郎，吉井新二，足立 靖，鈴木 拓，山本博幸，篠村恭久
  • Organizer: 第72回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜市）
  • Year and Date: 20131003-20131005
• [Presentation] 大腸鋸歯状病変の進展および分化におけるIGF-2DMR低メチル化の役割 (2013)
  • Author(s): 内藤崇史，能正勝彦，馬場祥史，伊藤美樹，五十嵐央祥，三橋 慧，山本英一郎，丸山玲緒，鈴木 拓，足立 靖，山本博幸，平田公一，篠村恭久
  • Organizer: 第72回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜市）
  • Year and Date: 20131003-20131005
• [Presentation] 大腸鋸歯状病変におけるmicroRNA-31の役割 (2013)
  • Author(s): 能正勝彦，五十嵐央祥，伊藤美樹，内藤崇史，三橋 慧，須河恭敬，丸山玲緒，山本英一郎，荻野周史，鈴木 拓，今井浩三，山本博幸，篠村恭久
  • Organizer: 第72回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜市）
  • Year and Date: 20131003-20131005
• [Presentation] 大腸癌におけるmicroRNA-31発現とBRAF遺伝子変異・抗EGFR抗体薬感受性との関連性 (2013)
  • Author(s): 五十嵐央祥，能正勝彦，伊藤美樹，野島正寛，吉井新二，丸山玲緒，内藤崇史，三橋 慧，山本英一郎，足立 靖，三上雅史，高橋宏明，奥田博介，細川正夫，沖田憲司，平田公一，鈴木 拓，山本博幸，篠村恭久
  • Organizer: 第33回日本分子腫瘍マーカー研究会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜市）
  • Year and Date: 20131002-20131002
• [Presentation] 早期胃がんの分子診断応用におけるBARHL2遺伝子高メチル化の有用性 (2013)
  • Author(s): 細谷浩介，渡邊嘉行，及川律子，森田亮，吉田良仁，前畑忠輝，松本伸行，山本博幸，伊東文生
  • Organizer: 第33回日本分子腫瘍マーカー研究会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜市）
  • Year and Date: 20131002-20131002
• [Presentation] 表在型食道胃接合部癌における分子生物学的異常の解析 (2013)
  • Author(s): 伊藤美樹，能正勝彦，五十嵐央祥，内藤崇史，三橋 慧，須河恭敬，田沼徳真，山本桂子，吉井新二，高橋宏明，細川正夫，山本博幸，篠村恭久
  • Organizer: 第45回胃病態機能研究会
  • Place of Presentation: 名古屋市立大学（名古屋市）
  • Year and Date: 20130802-20130803
• [Presentation] 大腸癌の新規バイオマーカー探索を目指したEGFR下流シグナルを制御するマイクロRNAの検討 (2013)
  • Author(s): 能正勝彦，五十嵐央祥，伊藤美樹，内藤崇史，三橋 慧，野島正寛，山本英一郎，吉井新二，奥田博介，高橋宏明，久須美貴哉，細川正夫，沖田憲司，平田公一，丸山玲緒，鈴木 拓，山本博幸，篠村恭久
  • Organizer: 第79回大腸癌研究会
  • Place of Presentation: 梅田スカイビル（大阪市）
  • Year and Date: 20130705-20130705
• [Presentation] Analysis of the genome-wide DNA methylation level in colorectal adenoma for detecting the precursor lesion of line extreme hypomethylated colorectal cancer (2013)
  • Author(s): Nosho K, Igarashi H, Ito M, Naito T, Mitsuhashi K, Sukawa Y, Nakazawa M, Sumioka W, Yoshii S, Fujita M, Yamamoto E, Adachi Y, Baba Y, Nojima M, Maruyama R, Suzuki H, Yamamoto H, Imai K, Shinomura Y
  • Organizer: Digestive Disease Week 2013
  • Place of Presentation: Orange County Convention Center, Orlando, USA
  • Year and Date: 20130518-20130521
• [Presentation] Characteristics of and associations among the HER2 signal-related factors thought to be predictive factors for the effectiveness of trastuzumab therapy in gastric cancer (2013)
  • Author(s): Ito M, Sukawa Y, Nosho K, Igarashi H, Naito T, Kunimoto H, Mitsuhashi K, Nakazawa M, Sumioka W, Adachi Y, Mikami M, Kawayama M, Suzuki H, Yamamoto H, Shinomura Y
  • Organizer: Digestive Disease Week 2013
  • Place of Presentation: Orange County Convention Center, Orlando, USA
  • Year and Date: 20130518-20130521
• [Presentation] Analysis of the insulin-like growth factor 2 (IGF2) differentially methylated region (DMR) 0 hypomethylation in carcinogenesis of colorectal serrated lesions (2013)
  • Author(s): Nosho K, Yoshii S, Baba Y, Igarashi H, Ito M, Naito T, Sukawa Y, Mikami M, Takahashi T, Nakazawa M, Sumioka W, Takahashi H, Hosokawa M, Suzuki H, Adachi Y, Yamamoto H, Imai K, Ogino S, Shinomura Y
  • Organizer: Digestive Disease Week 2013
  • Place of Presentation: Orange County Convention Center, Orlando, USA
  • Year and Date: 20130518-20130521
• [Presentation] Association between EBV infection and HER2 expression in gastric cancer (2013)
  • Author(s): Mitsuhashi K, Sukawa Y, Nakazawa M, Naito T, Ito M, Igarashi H, Kunimoto H, Nosho K, Adachi Y, Yamamoto H, Takada K, Shinomura Y
  • Organizer: Digestive Disease Week 2013
  • Place of Presentation: Orange County Convention Center, Orlando, USA
  • Year and Date: 20130518-20130521
• [Presentation] Analysis of the molecular features of elderly colorectal cancer patients using a large Japanese cohort study and the lmportance of sessile serrated adenoma/polyp (SSA/P) as a precursor lesion (2013)
  • Author(s): Igarashi H, Nosho K, Ito M, Naito T, Mitsuhashi K, Sukawa Y, Mikami M, Yamamoto E, Nakazawa M, Sumioka W, Okuda H, Takahashi H, Kusumi T, Hosokawa M, Nojima M, Okita K, Suzuki H, Yamamoto H, Shinomura Y
  • Organizer: Digestive Disease Week 2013
  • Place of Presentation: Orange County Convention Center, Orlando, USA
  • Year and Date: 20130518-20130521
• [Presentation] microRNA-34b/c異常メチル化率測定による胃癌の異時性多発リスク予測 (2013)
  • Author(s): 鈴木 亮，山本英一郎，鈴木 拓，野島正寛，丸山玲緒，能正勝彦，山本博幸，山野泰穂，菅井 有，篠村恭久
  • Organizer: 第110回日本内科学会総会講演会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • Year and Date: 20130412-20130414
• [Presentation] 大腸鋸歯状病変におけるInsulin-like growth factor2（IGF2）differentially methylated region (DMR) 0メチル化レベルの解析―発癌機構の解明を目指して― (2013)
  • Author(s): 能正勝彦，伊藤美樹，五十嵐央祥，内藤崇史，三橋 慧，須河恭敬，足立 靖，吉井新二，鈴木 拓，山本博幸，荻野周史，篠村恭久
  • Organizer: 第50回日本臨床分子医学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • Year and Date: 20130412-20130413
• [Presentation] 胃癌の異時性多発リスク予測マーカーとしてのmicroRNA-34b/c異常メチル化測定 (2013)
  • Author(s): 鈴木 亮，山本英一郎，鈴木 拓，野島正寛，丸山玲緒，能正勝彦，山本博幸，山野泰穂，菅井 有，篠村恭久
  • Organizer: 第50回日本臨床分子医学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • Year and Date: 20130412-20130413