2013 Fiscal Year Annual Research Report
腫瘍細胞増殖阻害活性を有する海洋天然物の新型作用機序の解明
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23310148
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
木越 英夫 筑波大学, 数理物質系, 教授 (90169839)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
早川 一郎 筑波大学, 数理物質系, 助教 (20375413)
北 将樹 筑波大学, 数理物質系, 准教授 (30335012)
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| Project Period (FY) |
2011-11-18 – 2014-03-31
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| Keywords | アプリロニンA / ハテルマライト / ビセライト / アクチン / チューブリン / 三元複合体 / 脱重合 |
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| Research Abstract |
アプリロニン類については、アプリロニンＡ光アフィニティプローブを開発して、その強力な抗腫瘍性に関わる標的生体分子を探索した。その結果、アプリロニンＡとアクチンの複合体が結合する生体分子として、チューブリンを同定した。アプリロニンＡとアクチンとチューブリンαβヘテロダイマーは三元複合体を生成することを発見した。二大細胞骨格タンパク質であるアクチンとチューブリンと同時に結合する天然物は初めての例である。この三元複合体が、チューブリンの重合を強力に阻害し、分裂期の細胞の紡錘体に形態異常を引き起こし、細胞周期をG1/M期で停止させ、アポトーシスを誘導するという、抗腫瘍性発現の分子機構を明らかにすることができた。
また、生物活性の極めて弱い類縁体であるアプリロニンＣについて、同様の実験を行っても、三元複合体はできないことが明らかとなり、両者の構造上の差であるトリメチルセリン基がチューブリンとの結合に重要であることがわかった。この結果は、これまでに天然及び人工類縁体を用いる構造活性相関で得られていた情報と一致するものである。
ハテルマライド類については、昨年度までに達成していた重要合成中間体を用いて、野崎-檜山-岸カップリング反応と酵素を用いる位置選択的加水分解反応を鍵反応とする合成経路により、その天然誘導体であるビセライドAの初の全合成を達成した。さらに、特に不安定な誘導体であるビセライドＥについて、その特徴的な部分構造を構築する方法と、その反応性を明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(19 results)
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[Journal Article] Discovery of 1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecane-based trisubstituted urea derivatives as highly potent soluble epoxide hydrolase inhibitors and orally active drug candidates for treating of chronic kidney diseases2014
Author(s)
Yuko Kato, Nobuhiro Fuchi, Yutaka Nishimura, Ayano Watanabe, Mai Yagi, Yasuhito Nakadera, Eriko Higashi, Masateru Yamada, Takumi Aoki, Hideo Kigoshi
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Journal Title
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters
Volume: 24
Pages: 565-570
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Glaziovianin A Prevents Endosome Maturation via Inhibiting Microtubule Dynamics2013
Author(s)
Takumi Chinen, Sayaka Kazami, Yoko Nagumo, Ichiro Hayakawa, Akiyuki Ikedo, Masatoshi Takagi, Akihito Yokosuka, Naoko Imamoto, Yoshihiro Mimaki, Hideo Kigoshi, Hiroyuki Osada, Takeo Usui
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Journal Title
ACS Chem Biol
Volume: 8
Pages: 884-889
DOI
Peer Reviewed
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