2012 Fiscal Year Annual Research Report
腹腔内転移のバイオイメージングと抑制物質の分子デザイン
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23310163
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| Research Institution | Aichi Medical University |
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Principal Investigator |
梅澤 一夫 愛知医科大学, 医学部, 教授 (70114402)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
清水 史郎 慶應義塾大学, 理工学部, 准教授 (30312268)
斉藤 毅 筑波大学, 学内共同利用施設等, 助教 (80609933)
尾崎 倫孝 北海道大学, その他の研究科, 教授 (80256510)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | DHMEQ / Exo-ene EQ / DTCM-glutarimide / 分子デザイン / 浸潤 / 転移 / アノイキス / メラノーマ |
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| Research Abstract |
H23年度に光るがん細胞を用いてDHMEQは腹腔内転移モデルをin vivoで抑制することを示した。H24年度、DHMEQのNF-kappa B阻害機構として、RelBを阻害する際、DNAへの結合を阻害するだけでなく、その安定性を低下させること、およびimportinとの結合親和性を低下させて核移行を阻害することを報告した。また、共同研究で、膵がん細胞の肝への転移を抑制することを示した。さらに、今後のがん治療に重要とされているがん幹細胞の抑制について、DHMEQはがん幹細胞に選択的に寒天内増殖抑制をすること、動物実験で乳がん幹細胞の増殖を抑制することを報告した。DHMEQは動物実験で毒性がきわめて少なく、多くの抗がん・抗炎症活性を示し、医薬としての開発が進められている。一方、構造にepoxideを有し、これはcysteine SHとの結合に必須であるが、生体分子との余計な反応ももたらす。そこでepoxideのかわりにexomethylene carbonylを有するDHMEQ誘導体Exo-ene EQを分子デザイン・合成した。Exoene EQはDHMEQと同等の活性でNF-kappa Bを阻害し、サイトカイン分泌を阻害した。他方、DTCM-glutarimide (DTCM-G)は間接的NF-kappa B阻害剤であり、高転移性マウスメラノーマB16-F10細胞の浸潤を阻害することを見出して報告した。さらに転移抑制に重要な、足場依存性細胞死であるアノイキスを誘導することを見出した。（以上、梅澤）その他、DHMEQはがん細胞の接着に関与するgalectin-3 binding proteinの発現を抑制することを見出した。（梅澤、清水）DHMEQが炎症性大腸炎の改善にも有効で、安全なことを動物実験で示した。（尾崎）Exo-ene EQの大量合成を検討した。（斉藤）
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今年度は新しいNF-kappa B阻害剤Exo-ene EQを新規デザインして合成し、活性があることがわかった。この化合物はDHMEQの誘導体であり、腹腔内転移を抑制することが期待される。そしてepoxideがないことから、より生体内で安定なことが期待される。また、浸潤・転移の研究に多く用いられるマウスメラノーマB16-F10細胞を用いて、私たちの発見したDTCM-glutarimideが抑制効果を示した。一方、Exo-ene EQの合成はおくれて、大量につくることができなかった。総合しておおむね順調と考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、Exo-ene EQが卵巣がん細胞の浸潤・転移に有効なことを示す。さらに新しい浸潤・転移阻害物質を微生物二次代謝産物から探索、発見する。そして、より多くの腹腔内転移のイメージングの実験をして、動物実験で活性のある物質の探索を行う。
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[Journal Article] A novel NF-κB inhibitor, dehydroxymethylepoxyquinomicin, ameliorates inflammatory colonic injury in mice2012
Author(s)
T. Funakoshi, K. Yamashita, N. Ichikawa, M. Fukai, T. Suzuki, R. Goto, T. Oura, N. Kobayashi, T. Katsurada, S. Ichihara, M. Ozaki, K. Umezawa, and Satoru Todo
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Journal Title
Journal of Crohn’s and Colotis
Volume: 5
Pages: 215-225
Peer Reviewed
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[Journal Article] ErbB receptor tyrosine kinase/NF-κB signaling controls mammosphere formation in human breast cancer2012
Author(s)
K. Hinohara, S. Kobayashi, S. Simizu, K. Tada, E. Tsuji, K. Nishioka, K. Umezawa, M. Mori, H. Kanauchi, T. Ogawa, J. Inoue, A. T and N. Gotoh
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Journal Title
Proc. Natl. Acad. Sci. USA
Volume: 109
Pages: 6584-6589
Peer Reviewed
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[Journal Article] Enhancement of radiosensitivity by a unique novel NF-κB inhibitor, DHMEQ, in prostate cancer2012
Author(s)
N. Kozakai, E. Kikuchi, M. Hasegawa, E. Suzuki, H. Ide, A. Miyajima, Y. Horiguchi, J. Nakashima, K. Umezawa, N. Shigematsu and M. Oya
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Journal Title
British J. Cancer
Volume: 107
Pages: 652-657
Peer Reviewed
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