孤発性アルツハイマー病の発症分子機構の解明

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23390017
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 鈴木 利治 北海道大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (80179233)
• Keywords: アルツハイマー病 / 神経変性疾患 / 老化 / βアミロイド / APP

Research Abstract

アルツハイマー病(AD)の有力な発症原因物質βアミロイド(Aβ)は前駆体タンパク質APPが2回の連続的切断を受けて生成する。毒性の強いAβが生成・分泌される仕組みを解明する事は、ADの根本治療法を開発する上で不可欠である。本研究では、APPがJIP1を介してキネシン-1の軽鎖(KLC)に結合する分子機構を解明し、APPとモーター分子の結合解離を制御している制御機構の解明に取り組んだ。H23年度は、APPと競合的に同じモーターに結合するアルカデインの結合様式を詳細に解析した。その結果、APPと異なり、短いペプチド領域がkinesinn軽鎖に結合し、キネシンー1モーターを活性化している事を明らかにした。AD脳では、神経細胞内の輸送障害が神経毒性を示すか事が指摘されており、アルカデインとAPPの輸送のバランスの重要性が示唆された。
また、孤発性アルツハイマー病(SAD)の発症機構は多様であると考えられるが、SAD患者のCSF中のp3-Alcを測定したところ、γセクレターゼの触媒ユニットであるPSの遺伝子変異が無いにも関わらず、基質であるアルカデインのγ切断産物p3-Alcの切断が変化している事が明らかになった、このことは、SAD発症機構として、γ切断の異常があることが考えられた。p3-Alcをより非侵襲的に測定する目的で血液測定法を開発した。本方法はまだprimitiveであるため、γ切断の変化を捉える事はできないが血中送料を測定する事に成功した。複数コホートの患者血液のp3-Alcを測定したところ、AD患者で有意に高い結果を得た。このことは、SAD患者では、γセクレターゼの切断に質的もしくは量的な変化を与える異常が生じている可能性を示唆し、新たな治療薬・診断薬の開発に貢献した。H24年度以降、どのような生体内変化がγ切断に影響を与えるのかを解析してゆく。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

孤発性ADの新たな発症原因を提唱出来る成果を得て、診断法に役立てることが可能なp3-Alcの測定法を開発し、血液検査への道を拓いた。来年度に予定している発症原因の分子機構を解明できる道筋を開いた。TOP Journalへの掲載は出来なかったが、Annals of Neurology等のIFが10以上の雑誌に論文を掲載した。

Strategy for Future Research Activity

基礎研究と臨床研究を同時に進めることで、理論的にしっかりした疾患解析をより一層進める予定である。

Research Products

• [Journal Article] A small peptide sequence is sufficient for initiating kinesin-1 activation through part of TPR region of KLC1 (2012)
  • Author(s): Kawano, T., Araseki, M., Araki, Y., Kinjo, M., Yamamoto, T. and Suzuki, T
  • Journal Title: Traffic Volume: 13 Pages: 834-848
  • DOI: 10.1111/j.1600-0854.2012.01350.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] FE65 as a link between VLDLR and APP to regulate their trafficking and processing (2012)
  • Author(s): Dumanis, S., Chamberlain, K. A., Sohn, Y.J., Lee, Y. J., Guenette, S. Y., Suzuki, T., Mathews, P. W., Pak, D. T. S., Rebexk, G. W., Suh, Y-h., Park, H-S., Hoe, H-S
  • Journal Title: Mol. Neurodegen er Volume: 7 Pages: 9
  • DOI: 10.1186/1750-1326-7-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Improvement of cognitive function in Alzheimer's disease model mice by genetic and pharmacological inhibition of the EP4 receptor (2012)
  • Author(s): Hoshino, T., Namba, T., Takehara, M., Murao, N., Matsushima, T., Sugimoto, Y., Narumiya, S., Suzuki, T. and Mizushima, T
  • Journal Title: J. Neurochem Volume: 120 Pages: 795-805
  • DOI: 10.1111/j.1471-4159.2011.07567.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Coordinate increase of γ-secretase reaction products in the plasma of some female Japanese sporadic Alzheimer's disease patients : quantitative analysis with a new ELISA system (2011)
  • Author(s): Konnno, T., Hata, S., Hamada, Y., Horikoshi. Y., Nakaya, T., Saito, Y., Yamamoto, T., Yamamoto, T., Maeda, M., Sam Gandy., Akatsu, H., Suzuki, T. for J-ADNI
  • Journal Title: Mol. Neurodegener Volume: 6 Pages: 76
  • DOI: 10.1186/1750-1326-6-76
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of heparin and enoxaparin on APP processing and Aβ production in primary cortical neurons from Tg2576 mouse (2011)
  • Author(s): Cui, H., Hung, A. C., Klaver, D. W., Suzuki, T., Freeman, C., Narkowicz, C., Jacobson, G. and Small, D. H
  • Journal Title: PLoS One Volume: 6 Pages: e23007
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0023007
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Intracellular trafficking of amyloid β-protein precursor (APP) regulated by novel function of X11-like (2011)
  • Author(s): Saito, Y., Akiyama, M., Araki, Y., Sumioka, A., Shiono, M., Taru, H., Nakaya, T., Yamamoto, T. and Suzuki, T
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 6 Pages: e22108
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0022108
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cystein-rich intestinal protein 2 (CRIP2) acts as a repressor of NFkB-mediated pro-angiogenic cytokins transcription to suppress tumorigenesis and angiogenesis (2011)
  • Author(s): Cheung, K. L., Ko, JMY, Lung H-L., Chang K-W., Stanbridge, E. J., Zabarovsky, E. R., Tokino, T., Kashima, L., Suzuki, T., Kwong, D L-w., Chua, D., Tsao, S. W., Lung, M. L
  • Journal Title: Proc. Natl. Acad. Sci. USA Volume: 108 Pages: 8390-8395
  • DOI: 10.1073/pnas.1101747108
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Suppression of Alzheimer's disease-related phenotype by expression of heat shock protein 70 in mice (2011)
  • Author(s): Hoshino, T., Murao, N., Namba, T., Takehara, M., Adachi, H., Katsuno, M., Sobue, G., Matsushima, T., Suzuki, T., and Mizushima, T
  • Journal Title: J. Neurosci Volume: 31 Pages: 5225-5234
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.5478-10.2011
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Alternative γ-secretase processing of γ-secretase substrates in common forms of mild cognitive impairment and Alzheimer disease : Evidence for γ-secretase dysfunction (2011)
  • Author(s): Hata, S., Fujishige, S., 21名略, Suzuki, T.
  • Journal Title: Annals of Neurology Volume: 69 Pages: 1026-1031
  • DOI: DOI:10.1002/ana.22343.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Intracellular Trafficking of the Amyloid β-Protein Precursor Regulated by PDZ domains of X11-Like (2011)
  • Author(s): Saito, Y., Suzuki, T.
  • Organizer: 51th The American society for cell biology annual meeting
  • Place of Presentation: Colorado Convention Center (USA)
  • Year and Date: 20111203-20111207
• [Presentation] Molecular mechanism of kinesin-1 activation by Alcadeinα (2011)
  • Author(s): Araseki, M., 4名略., Suzuki, T.
  • Organizer: 51th The American society for cell biology annual meeting
  • Place of Presentation: Colorado Convention Center (USA)
  • Year and Date: 20111203-20111207
• [Presentation] Altered processing of gamma-secretase substrates and clearance of pep tide products (Abeta and p3-Alc)as a pathogenesis of sporadic Alzheimer's disease. in "Invited Symposium 2-The pathological mechanisms underlying Alzheimer's disease" (2011)
  • Author(s): Suzuki, T., Hata, S.
  • Organizer: Gerontology & Geriatrics 2011
  • Place of Presentation: Melbourne Convention and Exhibition Center (Australia)(招待講演)
  • Year and Date: 20111023-20111027
• [Presentation] Alcadeinのγセクレターゼによる膜内切断機構の解明 (2011)
  • Author(s): Piao Yi(朴懿)、羽田沙緒里、鈴木利治
  • Organizer: 第84回 日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館(京都)
  • Year and Date: 20110921-20110924
• [Presentation] リン酸化によるAPPの膜マイクロドメインへの移行制御機構の解析 (2011)
  • Author(s): 松島隆英、鈴木利治
  • Organizer: 第84回 日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館(京都)
  • Year and Date: 20110921-20110924
• [Presentation] アポリポタンパク質EによるAlcadein代謝への影響 (2011)
  • Author(s): 木村彩乃、羽田沙緒里、鈴木利治
  • Organizer: 第84回 日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館(京都)
  • Year and Date: 20110921-20110924
• [Presentation] JIP-KLC1結合によるAPP輸送の効率化 (2011)
  • Author(s): 千葉杏子、野澤啓輔、荒関雅彦、齋藤有紀、金城政孝、鈴木利治
  • Organizer: 第84回 日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館(京都)
  • Year and Date: 20110921-20110924
• [Presentation] アルツハイマー病の新たな生化学的マーカー、p3-Alcの早期診断マーカーとしての可能性の検証 (2011)
  • Author(s): 羽田沙緒里、浦上克哉、谷口美也子、池内健、鈴木利治
  • Organizer: 第1回日本認知症予防学会学術集会
  • Place of Presentation: 米子コンベンションセンター(鳥取)
  • Year and Date: 20110909-20110911
• [Presentation] アルツハイマー病におけるγセクレターゼの機能変化を反映するAlcadein膜内の切断機構の解析 (2011)
  • Author(s): 朴懿、羽田沙緒里、鈴木利治
  • Organizer: 第16回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
  • Place of Presentation: 千里ライフサイエンスセンター(大阪)
  • Year and Date: 20110826-20110827
• [Presentation] Malfunction of HCN chanels in X11/X11L doubly deficient mice (2011)
  • Author(s): Saito, Y, Inoue, T., Suzuki, T.
  • Organizer: Alzheimer's Association International Conference 2011
  • Place of Presentation: Porte de Versailles (France)
  • Year and Date: 20110716-20110721
• [Presentation] Molecular mechanism of JIP1b-mediated APP association to kinesin-1 in APP transport and metabolic regulation (2011)
  • Author(s): Chiba, K., 4名略., Suzuki, T.
  • Organizer: Alzheimer's Association International Conference 2011
  • Place of Presentation: Porte de Versailles (France)
  • Year and Date: 20110716-20110721
• [Presentation] Enhanced amyloidogenic processing of APP in Alcadein-deficient mice (2011)
  • Author(s): Gotoh, N., 4名略., Suzuki, T.
  • Organizer: Alzheimer's Association International Conference 2011
  • Place of Presentation: Porte de Versailles (France)
  • Year and Date: 20110716-20110721
• [Presentation] Quantification of plasma p3-Alcα level with sELISA systems (2011)
  • Author(s): Fang, J., 6名略., Suzuki, T.
  • Organizer: Alzheimer's Association International Conference 2011
  • Place of Presentation: Porte de Versailles (France)
  • Year and Date: 20110716-20110721
• [Presentation] Alternative gamma-secretase processing in sporadic Alzheimer's disease suggested by p3-Alc peptide, metabolic product of Alcadein (2011)
  • Author(s): Hata, S., 4名略., Suzuki, T.
  • Organizer: Alzheimer's Association International Conference 2011
  • Place of Presentation: Porte de Versailles (France)
  • Year and Date: 20110716-20110721
• [Presentation] APP metabolism in brain of Alcadein alpha CTF transgenic mice (2011)
  • Author(s): Kimura, A., 3名略., Suzuki, T.
  • Organizer: Alzheimer's Association International Conference 2011
  • Place of Presentation: Porte de Versailles (France)
  • Year and Date: 20110716-20110721
• [Presentation] Alcadeine epsilon-cleavage followed by gamma-cleavage (2011)
  • Author(s): Piao, Y., Hata, S., Suzuki, T.
  • Organizer: Alzheimer's Association International Conference 2011
  • Place of Presentation: Porte de Versailles (France)
  • Year and Date: 20110716-20110721
• [Presentation] Intracellular trafficking and metabolism of APP regulated by novel functi on of X11L (2011)
  • Author(s): Suzuki, T.
  • Organizer: Alzheimer's Association International Conference 2011
  • Place of Presentation: Porte de Versailles (France)
  • Year and Date: 20110716-20110721
• [Presentation] Increased levels of soluble p3-Alcadeinα in plasma of patients with Alzheimer's disease (2011)
  • Author(s): Kamogawa, K., Kohara, K., 10名略., Suzuki, T.
  • Organizer: American Academy of Neurology 63rd AAN Annual meeting
  • Place of Presentation: Hawai'I Convention Center (USA)
  • Year and Date: 20110409-20110416
• [Book] Alzheimer's disease as a membrane-associated enzymopathy of β-amyloid precursor protein (APP) secretases, in "Lipids and Cellular Membranes in Amyloid Disease" (Eds by Jelinek, R.) (2011)
  • Author(s): Hata, S., Saito, Y., Suzuki, T.
  • Total Pages: 177-194
  • Publisher: Wiley-VCH (ISBN : 978-3-527-32860-4)
• [Remarks]
  • URL: http://www.pharm.hokudai.ac.jp/shinkei/index.html