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2012 Fiscal Year Annual Research Report

孤発性アルツハイマー病の発症分子機構の解明

Research Project

Project/Area Number 23390017
Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

鈴木 利治  北海道大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (80179233)

Project Period (FY) 2011-04-01 – 2014-03-31
Keywordsアルツハイマー病 / 神経変性疾患 / 老化 / βアミロイド / APP
Research Abstract

孤発性アルツハイマー病(AD)は、膜タンパク質であるアミロイド前駆体タンパク質(APP)が二回の連続的切断を受けて生成するAβの可溶性オリゴマーが神経毒性を示し発症する。従ってAβが生成・分泌される仕組みを解明する事は、ADの根本治療法を開発する上で不可欠である。本研究では、APPがJIP1を介してキネシン-1の軽鎖(KLC)に結合する制御機構の解明に取り組んだ。キネシン-1によるAPP順行輸送の停滞は、Aβの生成増を引き起こす事が知られている。H24年度は、APPがJIP1bを介してキネシン-1の軽鎖(KLC)に結合する制御機構を解析した。その結果、APP-JIP1b-KLCの結合はAPP-JIP1b間ではなく、JIP1b-KLC間で制御されていることを明らかにした。JIP1bとKLCの相互作用は、これまで報告されてきたよりも複雑である事を明らかにし、新たな相互作用領域を同定した。相互作用にはタンパク質リン酸化が関わっており、H25はリン酸化サイトの同定を行う予定である。
昨年度までに、孤発性アルツハイマー病(SAD) 患者のCSF中のp3-Alcを測定したところ、プレセニリン遺伝子変異が無いにも関わらず、基質であるアルカデインのγ切断産物p3-Alcの切断が変化している事を明らかにし、SAD発症機構としてγ切断の異常を提唱してきた。Alcのうちp3-Alcαは分子種を選別定量するsELISA系の確立が難しく、提唱仮説の検証が難しかった。しかしながら、p3-Alcβは、2つの主要分子種p3-Alcβ37およびp3-Alcβ40を定量する方法が確立できた。予備的な解析では、老化およびAD患者で髄液(CSF)中のp3-Alcβに変動が認められた。H25年度は、どのような条件でp3-Alcβの変動が起こるのか解析を進めSADの発症機構の解明を進める。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

孤発性ADの新たな発症原因を提唱出来る成果を得て、研究を継続している。p3-Alcβの分子種別定量法を確立し、来年度に発症原因の分子機構を解明できる道筋を開いた。また、KLCとJIP1bの結合制御領域の詳細を決定中であり、来年度中に決定できると考えられる。初年度にAnnals of Neurology(IF12)に論文を掲載した。今年度の成果は、TOP Journalへ向けて投稿準備中である。

Strategy for Future Research Activity

基礎研究と臨床研究を同時に進めることで、理論的にしっかりした疾患解析を進めてきたが、傾向を把握出来たので、基礎研究に重点を移し発症分子機構の解明を目指す。

  • Research Products

    (28 results)

All 2013 2012

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 7 results) Presentation (20 results) (of which Invited: 3 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] A small peptide sequence is sufficient for initiating kinesin-1 activation through part of TPR region of KLC1.2012

    • Author(s)
      Kawano T.
    • Journal Title

      Traffic

      Volume: 13 Pages: 834-848

    • DOI

      10.1111/j.1600-0854.2012.01350.x

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Utility of plasma levels of soluble p3-Alcadeinα as a biomarker for sporadic Alzheimer's disease.2012

    • Author(s)
      Kamogawa K.
    • Journal Title

      Journal of Alzheimer's Disease

      Volume: 31 Pages: 421-428

    • DOI

      10.3233/JAD-2012-120601

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Multiple gamma-secretase product peptides are coordinately increased in concentration in the CSF of a subpopulation of sporadic Alzheimer's disease subjects.2012

    • Author(s)
      Hata S.
    • Journal Title

      Molecular Neurodegeneration

      Volume: 7 Pages: 16

    • DOI

      doi:10.1186/1750-1326-7-16

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Membrane-microdomain localization of amyloid beta-precyrsor protein (APP) C-terminal fragments is regulated by phosphorylation of cytoplasmic Thr668 residue.2012

    • Author(s)
      Matsushima T.
    • Journal Title

      Journal of Biological Chemistry

      Volume: 287 Pages: 19715-19724

    • DOI

      doi: 10.1074/jbc.M111.334847.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Age-related modulation of γ-secretase activity in non-human primate brains.2012

    • Author(s)
      Nishimura M.
    • Journal Title

      Journal of Neurochemistry

      Volume: 123 Pages: 21-28

    • DOI

      10.1111/j.1471-4159.2012.07884.x

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Costitutive cleavage of the single-pass transmembrane protein Alcadeinα prevents aberrant peripheral retention of kinesin-1.2012

    • Author(s)
      Maruta C.
    • Journal Title

      Public Library of Science One

      Volume: 7 Pages: e43058

    • DOI

      10.1371/jounal.pone.00130

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Hyperpolarization-activated Cyclic Nucleotide Gated Channels: a potential molecular link between epileptic seizures and Aβ generation in Alzheimer’s Disease.2012

    • Author(s)
      Saito Y.
    • Journal Title

      Molecular Neurodegeneration

      Volume: 7 Pages: 50

    • DOI

      doi: 10.1186/1750-1326-7-50.

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] gamma-secretaseによるAlcadeinの膜内切断と孤発性アルツハイマー病ぼ発症機構の解明2012

    • Author(s)
      Yi Piao
    • Organizer
      第85回 日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      福岡国際会議場・マリンメッセ福岡 (福岡)
    • Year and Date
      20121214-20121216
  • [Presentation] ヒト型ApolipoproteinEノックインマウスにおけるAlcadein代謝の解析2012

    • Author(s)
      木村彩乃
    • Organizer
      第85回 日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      福岡国際会議場・マリンメッセ福岡 (福岡)
    • Year and Date
      20121214-20121216
  • [Presentation] APP細胞質ドメインThr668のリン酸化によるAPP CTF の膜ラフト局在制御機構2012

    • Author(s)
      齋藤優実
    • Organizer
      第85回 日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      福岡国際会議場・マリンメッセ福岡 (福岡)
    • Year and Date
      20121214-20121216
  • [Presentation] X11Lの構造変換によるAPPの輸送・代謝制御機構2012

    • Author(s)
      本館利佳
    • Organizer
      第85回 日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      福岡国際会議場・マリンメッセ福岡 (福岡)
    • Year and Date
      20121214-20121216
  • [Presentation] Alcadein代謝産物による機能発現2012

    • Author(s)
      江波綾佳
    • Organizer
      第85回 日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      福岡国際会議場・マリンメッセ福岡 (福岡)
    • Year and Date
      20121214-20121216
  • [Presentation] てんかん発作、アルツハイマー病発症におけるX11/X11Lの関与2012

    • Author(s)
      木村尚紀
    • Organizer
      第85回 日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      福岡国際会議場・マリンメッセ福岡 (福岡)
    • Year and Date
      20121214-20121216
  • [Presentation] Alcadeinのリン酸化2012

    • Author(s)
      蘇武佑里子
    • Organizer
      第85回 日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      福岡国際会議場・マリンメッセ福岡 (福岡)
    • Year and Date
      20121214-20121216
  • [Presentation] Alcadeinによるkinesin-1活性と膜小胞輸送制御機構2012

    • Author(s)
      白木柚葉
    • Organizer
      第85回 日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      福岡国際会議場・マリンメッセ福岡 (福岡)
    • Year and Date
      20121214-20121216
  • [Presentation] Function and metabolism of Alcadein in the relation with Alzheimer's disease.2012

    • Author(s)
      Suzuki, T.
    • Organizer
      Asian Aging Core for Longevity Research (AACL) 2012 Seoul Conference. "On Aging, Metabolism and Neurobiology"
    • Place of Presentation
      University of Seoul (Korea)
    • Year and Date
      20121123-20121124
    • Invited
  • [Presentation] Function and metabolism of Alcadein in the relation with Alzheimer's disease.2012

    • Author(s)
      Suzuki, T.
    • Organizer
      The 15th MNRC International Symposium "New avenue for developing disease-modifying therapies of Alzheimer's disease
    • Place of Presentation
      Shiga University of Medical Science (Shiga)
    • Year and Date
      20121113-20121113
    • Invited
  • [Presentation] Transplocation of APP cytoplasmic fragment regulated by phosphorylation of Thr668 residue.2012

    • Author(s)
      Suzuki, T.
    • Organizer
      Neuroscience 2012
    • Place of Presentation
      Morial Convention Center New Orleans (USA)
    • Year and Date
      20121010-20121017
  • [Presentation] Mechanism of intramembrane cleavage of neural Alcadein proteins by γ-secretase.2012

    • Author(s)
      Piao Y.
    • Organizer
      Neuroscience 2012
    • Place of Presentation
      Morial Convention Center New Orleans (USA)
    • Year and Date
      20121010-20121017
  • [Presentation] Role of Apolipoprotein E on Alcadeins metabolism.2012

    • Author(s)
      Kimura A.
    • Organizer
      Neuroscience 2012
    • Place of Presentation
      Morial Convention Center New Orleans (USA)
    • Year and Date
      20121010-20121017
  • [Presentation] γセクレターゼによるAlcadeinの膜内切断は、膜脂質組成によって変化する -孤発性アルツハイマー病の発症機構と予防への分子機構-2012

    • Author(s)
      朴懿
    • Organizer
      第2回 日本認知症予防学会 学術集会
    • Place of Presentation
      北九州国際会議場(福岡)
    • Year and Date
      20120907-20120909
  • [Presentation] 血中p3-Alcαの定量によるアルツハイマー病のγセクレターゼ切断変化解析2012

    • Author(s)
      大森智織
    • Organizer
      第17回 日本病態プロテアーゼ学会学術集会
    • Place of Presentation
      オークラアクトシティホテル浜松 (静岡)
    • Year and Date
      20120810-20120811
  • [Presentation] p3-Alcのアルツハイマー病早期診断マーカーとしての有用性の検証2012

    • Author(s)
      金子窓香
    • Organizer
      第17回 日本病態プロテアーゼ学会学術集会
    • Place of Presentation
      オークラアクトシティホテル浜松 (静岡)
    • Year and Date
      20120810-20120811
  • [Presentation] Increased p3-Alc peptides in the CSF and plasma of sporadic Alzheimer's disease patients.2012

    • Author(s)
      Hata S.
    • Organizer
      Alzheimer's Association International Conference 2012
    • Place of Presentation
      Vancouver Convention Center (Canada)
    • Year and Date
      20120714-20120719
  • [Presentation] Membrane microdomain localization of APP C-terminal fragments regulated by the phosphorylation at cytoplasmic Thr668 residue.2012

    • Author(s)
      Matsushima T.
    • Organizer
      Alzheimer's Association International Conference 2012
    • Place of Presentation
      Convention Center (Canada)
    • Year and Date
      20120714-20120719
  • [Presentation] Involvement of X11/X11L in Alzheimer's-related beta-amyloid generation and epileptogenesis.2012

    • Author(s)
      Kanada Y.
    • Organizer
      Alzheimer's Association International Conference 2012
    • Place of Presentation
      Convention Center (Canada)
    • Year and Date
      20120714-20120719
  • [Presentation] Molecular pathogenesis of sporadic Alzheimer's disease.2012

    • Author(s)
      Suzuki T.
    • Organizer
      Korea-Japan Joint Symposium for the 30th Anniversary of Hallym University: Aging and Neurodegenerative disease.
    • Place of Presentation
      Hallym University Sacred Heart Hospital (Korea)
    • Year and Date
      20120427-20120427
    • Invited
  • [Book] Mechanism of Alzheimer amyloid β-protein precursor localization to membrane lipid rafts in "Understanding Alzheimer's Disease"2013

    • Author(s)
      Saito Y.
    • Total Pages
      15
    • Publisher
      InTech(ISBN 978-953-51-1009-5)

URL: 

Published: 2014-07-24  

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