孤発性アルツハイマー病の発症分子機構の解明

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23390017
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 鈴木 利治 北海道大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (80179233)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2014-03-31
• Keywords: 高齢化社会 / 認知症 / アルツハイマー病 / アミロイドβペプチド / APP / 老化

Research Abstract

アルツハイマー病(AD)は、アミロイド前駆体タンパク質(APP)が二回の連続的切断を受けて生成するAβの可溶性オリゴマーが神経毒性を示し発症する。この仕組みは家族性ADから明らかにされてきたが、孤発性AD(SAD)では、どのように発症性のAβが生成・分泌されるのかは未解明な点が多い。Aβが発症の中心いいることは間違いないが、発症に至る過程は多様性に富んでいる事が明らかになりつつある。(1) APPがJIP1を介してキネシン-1に結合し、順行輸送を受ける。キネシン－１によるAPP順行輸送の停滞は、Aβの生成増を引き起こすため、この輸送システムの破綻が発症原因の一つと考えられる。本研究で、APP-JIP1b-KLCの結合はAPP-JIP1b間ではなく、JIP1b-KLC間で制御されていることを明らかにした。JIP1bとKLCの相互作用は、これまで報告されてきたよりも複雑であり、新たな相互作用が輸送速度と輸送効率を制御していることを見いだした(論文投稿中）。相互作用にはタンパク質リン酸化が関わっており、リン酸化サイトの同定を進めており、ほぼ決定した(未発表）。(2) SAD患者のCSF中のp3-Alcを解析した結果、FADの原因遺伝子プレセニリン遺伝子に変異が無いにも関わらず、基質であるアルカデインのγ切断産物p3-Alcの切断が変化している事が明らかになった。SAD発症機構の一つとしてγ切断の変化が考えられた。これは、患者CSFを用いた解析結果から導いた結論であるが、n数が少ないため今後検証実験を進める。細胞を用いた解析で、遺伝子変異が無くても細胞環境の変化がγ切断に影響する事を見いだし、詳細な分子機構を進めている。SADが多様な機構で発症する可能性を示す研究で、ADのテーラーメード医療への可能性を示唆した成果と言える。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Simple and direct assembly of kymographs from movies with Kymomaker. (2014)
  • Author(s): Chiba, K., Shimada, Y., Kinjo, M., Suzuki, T., Uchida, S.
  • Journal Title: Traffic Volume: 15 Pages: 1-11
  • DOI: 10.1111/tra.12127
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Increased levels of plasma p3-Alcα35, a major fragment of Alcadeinα by γ-secretase cleavage, in Alzheimer’s disease. (2014)
  • Author(s): Omori C, Kaneko M, Nakajima E, Akatsu H, Waragai M, Maeda M, Moroshima-Kawashima M, Saito Y, Nakaya T, Taru H, Yamamoto T, Asada T, Hata S, Suzuki T.
  • Journal Title: J. Alzheim. Dis. Volume: 39 Pages: 861-870
  • DOI: 10.3233/JAD-131610
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Transcriptome analysis of distinct mouse strains reveals kinesin light chain-1 splicing as as amyloid beta accumulation modifier. (2014)
  • Author(s): Morihara, T., Hayashi, N., Yokokoji, M., Akatsu, H., Silverman, MA., Kimura, N., Saito, Y., Suzuki, T., Yanagida, K., Tanaka, T., Kazui, H., Kudo, T., Kodama, TS., Sato, M., Hashimoto, R., Tagami, S., Okochi, M., Ytoh, N., Nishitomi, K., Takamura, H., Katayama, T., Hashizumi, Y., Kimura, R., Kamino, K., Takeda, M.
  • Journal Title: Proc. Acad. Natl. Sci. USA. Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.1073/pnas.1307345111
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Methylglyoxal produced by amyloid β-peptide-induced nitrotyrosination of triosephoshate isomerase triggers neuronal death in Alzheimer disease. (2014)
  • Author(s): Tajes, M., Eraso-Pichot, A., Rubio-Moscardo, F., Guivernau, B., Ramos-Fernandez, E., Bosch-Morato, M., Guix, F. X., Clarimon, J., Miscione, G. P., Boada, M., Gil-Gomez, G., Suzuki, T., Molina, H., Villa-Freixa, J., Vicente, R. and Munoz, F. J.
  • Journal Title: J. Alzheim. Dis. Volume: in press Pages: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Utility of SPM8 plus DARTEL (VSRAD) combined with magnetic resonance spectroscopy as ajunct techniques for screening and predicting dementia due to Alzheimer’s disease in clinical practice. (2014)
  • Author(s): Waragai M., Hata S., Suzuki T., Ishi R., Fujii C., Tokuda T., Arai H., Ohrui T., Higuchi S., Yoshida M., Igarashi K., Moriya M., Iwai N. and Uemura K.
  • Journal Title: J. Alzheimer Dis. Volume: in pree Pages: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mechanism of intramembrane cleavage of Alcadeins by γ-secretase (2013)
  • Author(s): Piao, Y., Kimura, A., Urano, S., Saito, Y., Taru, H., Yamamoto, T., Hata, S. and Suzuki, T
  • Journal Title: PLoS One Volume: 8 Pages: e62431
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0062431
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Suppression of Alzheimer's disease-related phenotypes by geranygeranylacetone in mice. (2013)
  • Author(s): Hoshino, T., Suzuki, K., Matsushima, T., Yamakawa, N., Suzuki, T. and Mizushima, T.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 8 Pages: e76306
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0076306
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Expression of novel function of Alcadein intracellular domain. (2013)
  • Author(s): Sobu, U., Takei, N., Hata, S., Suzuki, T.
  • Organizer: Society for Neuroscience annual meeting, Neuroscience 2013
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center, San Diego, USA
  • Year and Date: 20131109-20131113
• [Presentation] p3-Alc peptide in the CSF and plasma of sporadic Alzheimer’s disease patients. (2013)
  • Author(s): Hata, S., Konno, T., Urakami, K., Ikeuchi, T., Akatsu, H., Suzuki, T.
  • Organizer: Society for Neuroscience annual meeting, Neuroscience 2013
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center, San Diego, USA
  • Year and Date: 20131109-20131113
• [Presentation] Predominance of neural X11L/Mint2 in the regulation of APP traffi cking and metabolism among X11/Mint family proteins. (2013)
  • Author(s): Motodate, R., Saito, Y., Suzuki, T.
  • Organizer: Society for Neuroscience annual meeting, Neuroscience 2013
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center, San Diego, USA
  • Year and Date: 20131109-20131113
• [Presentation] Phosphorylation of APP is not involved in the regulation of APP anterograde transport by kinesin-1. (2013)
  • Author(s): Shiraki, Y., Chiba, K., Hata, S., Suzuki, T.
  • Organizer: Society for Neuroscience annual meeting, Neuroscience 2013
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center, San Diego, USA
  • Year and Date: 20131109-20131113
• [Presentation] アルツハイマー病患者における血中ｐ３－Ａｌｃα解析 (2013)
  • Author(s): 金子窓香、大森智織、前田雅弘、赤津裕康、藁谷正明、中島悦子、朝田隆、 羽田沙緒里、鈴木利治
  • Organizer: 第3回 日本認知症予防学会学術集会
  • Place of Presentation: 新潟市・朱鷺メッセ新潟コンベンションセンター
  • Year and Date: 20130927-20130929
• [Presentation] JIP1b-KLC1相互作用によるAPP軸索輸送制御 (2013)
  • Author(s): 千葉杏子、野澤啓輔、荒関雅彦、金城政孝、鈴木利治
  • Organizer: 第86回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 横浜市・パシフィコ横浜
  • Year and Date: 20130911-20130913
• [Presentation] Function of Alcadein and its metabolite, p3-Alc (2013)
  • Author(s): 羽田沙緒里、鈴木利治
  • Organizer: 第86回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 横浜市・パシフィコ横浜
  • Year and Date: 20130911-20130913
  • Invited
• [Presentation] APPとAlcadein代謝におけるApolipoproteinEの効果 (2013)
  • Author(s): 木村彩乃、羽田沙緒里、道川誠、鈴木利治
  • Organizer: 第18回 日本病態プロテアーゼ学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪市・千里ライフサイエンスセンター
  • Year and Date: 20130816-20130817
• [Presentation] Quantification of plasma p3-Alc[alpha]35 with C-terminal end-specific sELISA system. (2013)
  • Author(s): Kaneko, M., Omori, C., Maeda, M., Akatsu H., Waragai, M., Nakajima, E., Asada, T., Hata, S., Suzuki, T.
  • Organizer: Alzheimer’s Association International Conference 2013
  • Place of Presentation: Boston Convention and Exhibition Center, Boston MA, USA
  • Year and Date: 20130713-20130718
• [Presentation] Quantitative alteration of p3-Alc peptides in CSF of people with Alzheimer’s disease. (2013)
  • Author(s): Hata, S., Omori, C., Kaneko, M., Waragai, M., Urakami, K., Taniguchi, M., Ikeuchi, T., Akatsu H., Suzuki, T.
  • Organizer: Alzheimer’s Association International Conference 2013
  • Place of Presentation: Boston Convention and Exhibition Center, Boston MA, USA
  • Year and Date: 20130713-20130718
• [Presentation] Neuron-specific phosphorylation of APP: The roles in APP metabolism and function. (2013)
  • Author(s): Suzuki, T., Matsushima, T., Chiba, K., Saito, Y., Taru, H., Hata, S.
  • Organizer: Alzheimer’s Association International Conference 2013
  • Place of Presentation: Boston Convention and Exhibition Center, Boston MA, USA
  • Year and Date: 20130713-20130718
• [Book] Mechanism of Alzheimer amyloid β-protein precursor localization to membrane lipid rafts in "Understanding Alzheimer's Disease" (Edits by Inga Zerr") (2013)
  • Author(s): Saito Y., Matsushima T., Suzuki, T.
  • Total Pages: 484 (23-37)
  • Publisher: INTECH
• [Remarks] 研究室HP
  • URL: http://www.pharm.hokudai.ac.jp/org/shinkei01.html