2013 Fiscal Year Annual Research Report
樹状細胞の分化系列とレチノイン酸産生能のエピジェネティック制御の関係解明
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23390023
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| Research Institution | Tokushima Bunri University |
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Principal Investigator |
岩田 誠 徳島文理大学, 薬学部, 教授 (50160122)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
宋 時栄 徳島文理大学, 大学共同利用機関等の部局等, 教授 (00399693)
門脇 則光 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60324620)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | 樹状細胞 / レチノイン酸 / エピジェネティック / RALDH2 / 腸管 / T細胞 / Sp1 / 免疫寛容 |
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| Research Abstract |
腸やその関連リンパ組織にはレチノイン酸（RA）を産生する樹状細胞（DC）が存在し、RA依存性にT細胞の移動と機能分化を制御することで腸管免疫を制御する。しかし、RA産生の鍵を握るretinal dehydrogenase 2 (RALDH2)の発現誘導の分子機構は不明だった。マウスRALDH2遺伝子上流のプロモーター領域にはCpGリッチな領域が存在し、その特定部位への転写因子Sp1の結合がプロモーター活性を促進することをこれまでに明らかにした。このCpG領域をメチル化するとSp1による促進効果は抑制された。一方、正常マウスのDC、マクロファージ、T細胞においてはこの領域はほとんどメチル化されていなかった。しかし、サイトカインGM-CSFは、RAの存在下でconventional DCには強くRALDH2発現を誘導するが、plasmacytoid DC、マクロファージ、およびT細胞にはほとんど誘導しなかった。従って、他の転写制御機構の存在が考えられた。ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤がGM-CSFによるRALDH2発現誘導を阻害したことから、ヒストンまたはSp1などのアセチル化がRALDH2発現誘導制御に関与することが示唆された。また、RALDH2プロモーター領域にはRA応答配列half-siteが存在し、RA受容体(RAR)/レチノイドX受容体(RXR)がこの配列に結合すると、RA依存性に転写が促進されることを見出した。このプロモーター領域近傍の塩基配列は、ヒトを含む哺乳類において良く保存されており、互いに共通の機序でRALDH2発現に必要なRAシグナルを制御していることが示唆された。さらに他の転写因子の寄与を示唆する結果も得ている。これらの結果に基づき、Flt3リガンドでマウス骨髄細胞から分化させたDCを用いて、高いRA産生能を持つDCを分化誘導する系を構築・改良した。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(22 results)
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[Journal Article] Human CD1c+ myeloid dendritic cells acquire a high level of retinoic acid-producing capacity in response to vitamin D32013
Author(s)
Sato T, Kitawaki T, Fujita H, Iwata M, Iyoda T, Inaba K, Ohteki T, Hasegawa S, Kawada K, Sakai Y, Ikeuchi H, Nakase H, Niwa A, Takaori-Kondo A, and Kadowaki N.
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Journal Title
J Immunol
Volume: 191
Pages: 3153-3160
DOI
Peer Reviewed
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