2013 Fiscal Year Annual Research Report
ヒト型肝臓動物モデルを利用した化学物質のヒトリスク評価
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23390030
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
太田 茂 広島大学, 医歯薬保健学研究院(薬), 教授 (60160503)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐能 正剛 広島大学, 医歯薬保健学研究院(薬), 助教 (00552267)
杉原 数美 広島国際大学, 薬学部, 教授 (20271067)
古武 弥一郎 広島大学, 医歯薬保健学研究院(薬), 准教授 (20335649)
藤本 成明 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 准教授 (40243612)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | ヒト肝細胞移植キメラマウス / 化学物質 / リスク評価 / 薬物動態 / 薬物代謝 |
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| Research Abstract |
近年、化学物質による環境汚染やヒトにおける毒性が問題となっている。化学物質のヒトへの安全性は、実験動物等のデータを基に評価が行われているが、ヒトの無毒性量を求める上で、ヒトと動物での毒性種差や感受性の個人差などで生じる不確実さによって、ヒトへのリスクを見誤る可能性もある。本研究では、免疫不全の性質をもつSCID マウスと肝障害の性質をもつuPA トランスジェニックマウスをかけ合わせたマウスにヒト肝細胞を移植した「ヒト肝細胞移植キメラマウス」を用い、化学物質のリスク評価に有用なモデルとなりうる可能性に着目した。「ヒト肝細胞移植キメラマウス」の肝臓には、ヒト型の薬物代謝酵素やトランスポーターが発現しており、血液中からはヒトアルブミンも検出される。このことから、「ヒト肝細胞移植キメラマウス」を用いて化学物質のヒトにおける肝代謝、そして肝毒性予測評価についても、定性的・定量的に精度よく予測できると考え、その検証を行うことを目的としている。
今年度は、さまざまな薬物代謝酵素で代謝される検証化合物を用いた「ヒト肝細胞移植キメラマウス」における血中濃度推移の予測性の検証および肝毒性評価、薬物代謝酵素の酵素誘導、肝臓における甲状腺ホルモン系のかく乱を指標に毒性検討を行った。チトクロームP450およびそれ以外の代謝酵素で代謝される化合物の血中濃度推移の予測性はおおむね高いことがわかった。また、ヒト肝細胞移植キメラマウスから単離した肝細胞を用いたin vitro評価であるが、アセトアミノフェンによる肝細胞に対する毒性やCYPやそれ以外の酵素誘導などを検出することができた。肝毒性や酵素誘導を引き起こす血中濃度が明らかになれば、化学物質の血中濃度をベースにした安全域の算出が可能となることが期待される。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Presentation] Predictability of plasma concentration-time profiles in humans using chimeric mice with humanized liver2013
Author(s)
Sanoh S, Fujimoto M, Naritomi Y, Sato K, Kawamura A, Horiguchi A, Sugihara K, Kitamura S, Horie T, Tateno C, Ohta S.
Organizer
10th International ISSX meeting
Place of Presentation
Toronto (Canada)
Year and Date
20130929-20131003
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