2013 Fiscal Year Annual Research Report
メタボリックシンドロームと心血管病の分子機序の解明と創薬への応用
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23390058
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
光山 勝慶 (金 勝慶) 熊本大学, 生命科学研究部, 教授 (10195414)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | 認知症 / ASK1 / 高脂肪食 / 肥満 / 腎神経 / 脳卒中 / 高血圧 / 血液脳関門 |
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| Research Abstract |
(1)野生型マウスとASK1欠損マウスを高脂肪食と低脂肪食でそれぞれ長期間飼育し詳細に比較検討した。高脂肪食による認知機能障害（作業記憶障害、参照記憶障害）の発症にASK1が関与することをみつけた。また、ASK1は海馬の神経細胞密度や毛細血管密度の減少および血管内皮障害に関与していた。
(2)血管性認知症モデル（両側頸動脈狭窄による慢性脳低灌流モデル）を用いて、血管性認知症におけるASK1の役割を検討した。ASK1が認知機能障害に関与しており、その機序に一部P38MAPキナーゼを介する血液脳関門破綻、酸化ストレス、炎症等が関与している。さらに特異的ASK1阻害薬が血管性認知症マウスの認知機能障害を改善したので、ASK1阻害薬が認知症の治療薬として有望である基礎的知見を得た。
(3)脳心血管障害を惹起する代表的なホルモンであるアルドステロンとASK1の両方に共通の下流に存在する分子であるエンドカン、ぺリオスチンがラット脳虚血により異なる時間経過を持って著明に増加することをみつけ、脳虚血障害への関与が示唆された。
(4)メタボリックシンドローム（MetS）モデルラットの両側腎神経を切除すると、血圧の低下と血圧サーカデイアンリズムの改善がみられ、その機序に腎臓Na-Cl共輸送体の発現抑制を介する尿中ナトリウム排泄増加が関与していた。また、腎神経切除により、心肥大・心筋繊維化の抑制、血管内皮機能の改善がみられた。一方、肥満、耐糖能障害、インスリン抵抗性の改善はみられなかった。すなわち、Metsにおける血圧異常、心血管障害に腎神経が関与しており、腎神経はMetsによる心血管障害の新しい標的となりうる可能性がある。
(5)脳卒中易発症高血圧ラット（SHRSP）の腎神経を切除すると、脳卒中の発症率や死亡率の減少、血液脳関門破綻の軽減、脳内酸化ストレスや炎症の軽減がみられ、腎神経は脳卒中予防の有望なターゲットであると考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] A novel mechanism for disrupted circadian blood pressure rhythm in a rat model of metabolic syndrome - the critical role of angiotensin II.2103
Author(s)
Sueta D,Kataoka K, Koibuchi N, Toyama K, Uekawa K, Katayama Ma MingJie, Nakagawa T, Waki H, Maeda M, Yasuda O, Matsui K, Ogawa H, Kim-Mitsuyama S.
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Journal Title
J Am Heart Assoc.
Volume: 2
Pages: e000035
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Rosuvastatin Ameliorates Early Brain Injury after Subarachnoid Hemorrhage via Suppression of Superoxide Formation and Nuclear Factor-Kappa B Activation in Rats.2014
Author(s)
Uekawa K, Hasegawa Y, Ma M, Nakagawa T, Katayama T, Sueta D, Toyama K, Kataoka K, Koibuchi N, Kawano T, Kuratsu JI, Kim-Mitsuyama S.
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Journal Title
J Stroke Cerebrovasc Dis.
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Pretreatment with rosuvastatin protects against focal cerebral ischemia/reperfusion injury in rats through attenuation of oxidative stress and inflammation.2013
Author(s)
Ma M, Uekawa K, Hasegawa Y, Nakagawa T, Katayama T, Sueta D, Toyama K, Kataoka K, Koibuchi N, Kuratsu J, Kim-Mitsuyama S.
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Journal Title
Brain Res.
Volume: 1519
Pages: 87-94
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Long-term renal denervation normalizes disrupted blood pressure circadian rhythm and ameliorates cardiovascular injury in a rat model of metabolic syndrome.2013
Author(s)
Katayama T, Sueta D, Kataoka K, Hasegawa Y, Koibuchi N, Toyama K, Uekawa K, Mingjie M, Nakagawa T, Maeda M, Ogawa H, Kim-Mitsuyama S.
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Journal Title
J Am Heart Assoc.
Volume: 2
Pages: e000197
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Renal denervation prevents stroke and brain injury via attenuation of oxidative stress in hypertensive rats.2013
Author(s)
Nakagawa T, Hasegawa Y,Uekawa K, Ma M, Katayama T, Sueta D, Toyama K, Kataoka K, Koibuchi N, Maeda M, Kuratsu J, Kim-Mitsuyama S.
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Journal Title
J Am Heart Assoc.
Volume: 2
Pages: e000375
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Apoptosis signal-regulating kinase 1 is a novel target molecule for cognitive impairment induced by chronic cerebral hypoperfusion.2013
Author(s)
Toyama K, Koibuchi N, Uekawa K, Hasegawa Y, Kataoka K, Katayama T, Sueta D, Ma MJ, Nakagawa T, Yasuda O, Tomimoto H, Ichijo H, Ogawa H, Kim-Mitsuyama S.
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Journal Title
Arterioscler Thromb Vasc Biol.
Volume: 34
Pages: 616-25
DOI
Peer Reviewed
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