2012 Fiscal Year Annual Research Report
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23390064
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
澁谷 浩司 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (30261324)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | WNK1 / WNK4 / PHAII / 高血圧症 / Fray / Arroehead / シグナル伝達 |
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| Research Abstract |
セリン／スレオニンキナーゼWNK（with no lysine(K)）の内、WNK1及びWNK4は偽性低アルドステロン症II型（PHAII）と呼ばれる常染色体優性遺伝性の高血圧症の原因遺伝子として同定されている。我々は以前WNK→SPAK/OSR1→Na,K,Cl共輸送体というシグナル伝達経路が存在することを示し、その制御異常がPHAIIで見られる高血圧症の発症原因の一つになっていることを示した。
ショウジョウバエのWNK（DWNK）及びその下流因子の相同因子であるFrayが培養細胞中で相互作用し、DWNKはFrayをリン酸化していた。また、DWNK及びFray、ほ乳類のWNK1及びOSR1の異所発現系用いて、翅後部に異所的に発現させたところ、全ての発現系においてwing veinと呼ばれる翅の支持組織の異所的形成という表現型が観察された。以上のことからWNK→OSR1というシグナル伝達経路はショウジョウバエでも保存されている経路であることを示した。
さらにDWNK変異体のモザイク解析、及び、Dominant Negativeとして機能するキナーゼ不活性型DWNKを腹部で異所発現させると、腹部形成不全という表現型が観察された。Arrowhead (Awh)変異体が同様の表現型を示すことから、AwhとDWNKとの遺伝的相互作用が予想された。キナーゼ不活性型DWNKとAwhを腹部で異所的に共発現させると、キナーゼ不活性型DWNKによる表現型が回復したこと、さらにDWNK変異体の表現型がAwhの異所発現により回復したことから、AwhがDWNKの下流で機能する因子であることが予測された。また、胚期において、DWNK変異体では、腹部原基でのAwhの発現が消失していた。以上の結果から、AwhはDWNKの下流で機能している遺伝子であると考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成２４年度の研究計画にある研究課題はほぼ達成でき、結果として、その内容を論文として掲載することができたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでショウジョウバエを用いたWNKシグナルの研究内容に加え、アフリカツメガエルを用いた機能解析や生化学的解析を進め、WNKシグナル系の確立を目指す。
また研究計画の変更や、問題点は特にない。
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