ゲノム再プログラム化分子機構 体細胞から多能性幹細胞へ

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23390067
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 多田 高 京都大学, 再生医科学研究所, 准教授 (30188247)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: iPS細胞 / ES細胞 / Nanog / エピジェネティクス / 再プログラム化 / 多能性幹細胞 / X染色体 / メチル化

Outline of Annual Research Achievements

体細胞から多能性幹細胞へのゲノム再プログラム化は、遺伝子情報の変化ではなく、遺伝子発現を制御するエピジェネティクスの変化によることがわかっている。しかし、その過程は複雑であり不明点が多く残されている。
雌体細胞では2本あるX染色体のうち１本が不活性化されているが、体細胞が多能性幹細胞にゲノム再プログラム化される過程で、2本共活性染色体に変化する。不活性X染色体が活性化するためには、エピジェネティクス修飾の書き換えが必要である。この現象は、Xistの活性変化やDNAのメチル化などの変化を伴うが、それらの変化が段階を追って順序よく引き起こされる事を明らかにした。また、ゲノム再プログラム化に伴いDNAのメチル化が取り除かれる現象が引き起こされる。この現象は脱メチル化として知られ、脱メチル化酵素がやる割をになう。再プログラム化におけるTet1およびTet2遺伝子の働きを明らかにした。
ゲノム再プログラム化で重要な役割を果たす鍵遺伝子としてOct4,Sox2,Nanogが知られている。Nanogは将来胚になる内部細胞塊細胞やその培養細胞であるES/iPS細胞で発現するが、他にも着床初期胚や生殖細胞での発現が知られている。ES/iPS細胞で、Nanogの発現制御はOct4やSox2に制御される。一方、着床初期胚では、Sox2の発現が見られない組織でもNanogが発現しておりその制御機構は不明であった。本年度の研究で、着床初期胚でのNanogの発現制御はOct4とSmadによることがしめされた。Nanogの発現制御は発生段階を追ってスイッチングすることが初めて示された。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] X Chromosome Reactivation Dynamics Reveal Stages of Reprogramming to Pluripotency (2014)
  • Author(s): Pasque, V., Tchieu, J., Karnik, R., Uyeda, M., Dimashkie, M.S., Case, D., Papp, B., Bonora, G., Patel, S., Ho, R., Schmidt, R., McKee, R., Sado, T., Tada, T., Meissner, A. and Plath, K.
  • Journal Title: Cell Volume: 159 Pages: 1681-1697
  • DOI: 10.1016/j.cell.2014.11.040.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Nanog co-regulated by Nodal/Smad2 and Oct4 is required for pluripotency in developing mouse epiblast (2014)
  • Author(s): Sun, L.T., Yamaguchi,S., Hirano,K., Ichisaka,T., Kuroda,T. and Tada,T.
  • Journal Title: Developmental Biology Volume: 392 Pages: 182-192
  • DOI: 10.1016/j.ydbio.2014.06.002
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Single-cell cloning and expansion of human induced pluripotent stem cells by a microfluidic culture device (2014)
  • Author(s): Matsumura, T., Tatsumi, K., Noda,Y., Nakanishi,N., Okonogi,A., Hirano,K., Li Liu, Osumi,T., Tada,T. and Kotera,H.
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 453 Pages: 131-137
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.09.081
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Subcellular glucose exposure biases the spatial distribution of insulin granules in single pancreatic beta cells (2014)
  • Author(s): Terao, K., Gel, M., Okonogi, A., Fuke, A., Okitsu, T., Tada,T., Suzuki, T., Nagamatsu,S., Washizu, M. and Kotera, H.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 4 Pages: 4123
  • DOI: 10.1038/srep04123
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant