2013 Fiscal Year Annual Research Report
アミロイドーシス発症機構の実験病理学的解明と予防・治療法の開発
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23390093
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
樋口 京一 信州大学, 医学系研究科, 教授 (20173156)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
澤下 仁子 信州大学, 医学系研究科, 助教 (40359732)
森 政之 信州大学, 医学系研究科, 准教授 (60273190)
亀谷 富由樹 公益財団法人東京都医学総合研究所, 認知症・高次脳機能研究分野 認知症プロジェクト, 研究員 (70186013)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | 疾患モデル動物 / アミロイドーシス / ApoA-II / 伝播 / トランスジェニックマウス / 線維形成 / 小胞体ストレス / SAA |
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| Research Abstract |
アミロイドーシスは蛋白質が病的構造を取り、アミロイド線維として組織に沈着し障害を与える疾患群であり、患者数も多く病態の解明と治療法の開発が希求されている。AApoAIIを中心とした各種全身性アミロイドーシスの既存及び新たに作成するモデルマウスを駆使して、(1)個体間及び組織間の伝播の担体（分子及び細胞）と経路を明らかにする。(2)熱ショック転写因子 (HSF1)やアポリポ蛋白質欠損マウス等を用いて蛋白質恒常性維持機構がアミロイドーシスの発症や治療に及ぼす効果を解析する。これらの研究によってアミロイドーシスの包括的な病理学的把握を達成し、各種アミロイドーシスの治療、予防法の開発を目指す。
本年度(25年度)は、実施計画（１）に基づきApoA-IIのC末端にMycで標識したApoa2c-mycのトランスジェニックマウス(ApoA2-mycTg/mApoa2-/-)を作成し, アミロイド線維を投与してアミロイドーシスを誘発し、Mycでラベルした線維を抽出した。体内に侵入したアミロイド線維は，先ず腸管と舌へ集積するようである。
さらに伝播経路を明らかにするために、糞や血液中に含まれるアミロイド線維の解析を行い、血液中の特に白血球の分画に伝播性が強いことが明らかになった。
ヒトAA アミロイドーシスの前駆蛋白質SAAを過剰発現するトランスジェニックマウスやアミロイド原生が強いヒトβ2ミクログロブリン変異体(β2MD76N)のトランスジェニックマウスを作成中した。
実施計画（２）に基づき、アミロイド沈着と小胞体ストレスの関連を調べた結果、アミロイド線維の沈着に伴い、肝臓及び腎臓でストレスセンサーであるBip/GRP78蛋白質が増大し、Bipの下流シグナルの活性化、さらにアポトーシスも誘発されることを明らかにした。しかし心臓ではこのような反応は観察されなかった。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Book] Heat shock factor 1 (Hsf1) plays a key role in AApoAII cardiac amyloidosis in mice. (XIIIth International Symposium on Amyloidosis. From Molecular Mechanisms Towards the Cure of Systemic Amyloidosis)2013
Author(s)
Qian J, Hirose M, Zhang B, Wang Y, Tian G, Luo H, Liu Y, Fu X, Ge F, Sawashita J, Mori M, Fujimoto M, Nakai A, Higuchi K.
Total Pages
496 (122-125)
Publisher
Zalsman
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