2013 Fiscal Year Annual Research Report
前がん状態においてＤＮＡメチル化異常を惹起する分子機構の解明
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23390096
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| Research Institution | National Center of Neurology and Psychiatry |
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Principal Investigator |
金井 弥栄 独立行政法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (00260315)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
新井 恵吏 独立行政法人国立がん研究センター, 研究所, 主任研究員 (40446547)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | DNAメチル化 / ヒストン修飾 / ヒストンメチルトランスフェラーゼ / ヒストンアセチルトランスフェラーゼ / 腎がん / 前がん状態 |
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| Research Abstract |
本研究では、多数の組織検体の分子病理学的解析をもとに、多段階発がん早期の前がん状態において、DNAメチル化等のエピゲノム異常を惹起する分子機構を明らかにすることを目的とする。研究代表者は、臨床病理像と対応させたゲノム網羅的DNAメチル化解析 (メチローム解析)で、高悪性度のがんに至るまで継承されるcancer-proneのDNAメチル化プロファイルが、前がん段階において既に確立していることを示してきた。本研究期間では、cancer-proneのDNAメチル化プロファイルを示す前がん段階にある組織検体等で、発現等の異常を来たし、エピゲノム異常を誘導する可能性のある候補核内蛋白等を同定する。
平成24年度までに腎組織検体で実施したメチローム解析で、前がん段階においてcancer-prone のDNAメチル化プロファイルが既に確立し、臨床病理学的に悪性度の高いがんを生じ、予後不良であるような腎細胞がんのCpGアイランドメチル化形質 (CIMP)陽性群を同定した。腎細胞がん固有のCIMPマーカー遺伝子も同定し、CIMP診断基準を開発した。エクソーム・トランスクリプトーム・プロテオーム解析で、CIMP陽性腎細胞がん症例において高頻度に異常を来すことが分かった分子を用いて、MetaCore分子経路解析を実施した。CIMP陽性腎細胞がんで異常を来す分子群には、ヒストンメチルトランスフェラーゼ・ヒストンアセチルトランスフェラーゼ等のエピゲノム制御蛋白が含まれることが分かった。平成25年度には、検証コホートのCIMP陽性腎細胞がんでも、ヒストンメチルトランスフェラーゼ・ヒストンアセチルトランスフェラーゼ等の異常が再現することを示した。腎細胞がん細胞株17株においてメチローム解析を行い、CIMP陰性・陽性モデルとなる細胞株を同定した。現在CIMP陰性・陽性モデル細胞株で、ヒストン修飾解析を実施している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
CIMP陽性腎細胞がんで異常を来すヒストンメチルトランスフェラーゼ・ヒストンアセチルトランスフェラーゼ等のエピゲノム制御蛋白候補を同定し得たので、当初計画の通りに研究を進め得ると期待される。
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| Strategy for Future Research Activity |
CIMP陰性・CIMP陽性モデル腎がん細胞株において、平成25年度までに着目しているヒストンメチルトランスフェラーゼ・ヒストンアセチルトランスフェラーゼの異常と、CIMPマーカー遺伝子等のヒストン修飾異常の関係を検討し、着目するエピゲノム制御蛋白がヒストン修飾異常の責任蛋白となるか検証する。着目しているヒストンメチルトランスフェラーゼ・ヒストンアセチルトランスフェラーゼの異常と、検証コホート腎細胞がんの臨床病理像との関係も詳細に検討する。以上により、多段階発がん過程においてDNAメチル化プロファイル異常に先行するヒストン修飾異常を生じさせる、分子機構の理解を進める。
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Research Products
(10 results)
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[Journal Article] Multilayer-omics analysis of renal cell carcinoma, including the whole exome, methylome and transcriptome.2014
Author(s)
Arai E, Sakamoto H, Ichikawa H, Totsuka H, Chiku S, Gotoh M, Mori T, Nakatani T, Ohnami S, Nakagawa T, Fujimoto H, Wang L, Aburatani H, Yoshida T, Kanai Y.
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Journal Title
Int J Cancer
Volume: 135
Pages: 1330-1342
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Multilayer-omics (whole-exome, methylome and transcriptome) analysis identifies the Wnt/β-catenin pathway as a key player in the development of renal cell carcinoma.2013
Author(s)
Arai E, Sakamoto H, Ichikawa H, Totsuka H, Gotoh M, Mori T, Ohnami S, Nakagawa T, Fujimoto H, Wang L, Aburatani H, Yoshida T, and Kanai Y.
Organizer
103rd American Association of Cancer Research Annual Meeting 2013
Place of Presentation
Washington DC, USA
Year and Date
20130408-20130408
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