ヘリコバクターピロリ胃粘膜長期感染に必要な宿主・菌体因子の時空間的動態解析

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23390102
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 三室 仁美 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (80396887)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小川 道永 東京大学, 医科学研究所, 助教 (80361624) ; 丸山 史人 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (30423122)
• Keywords: 細菌 / 感染 / 微生物

Research Abstract

本研究では、ヘリコバクターピロリ(Helicobacter pylori,Hp)の胃粘膜長期感染成立メカニズムの包括的理解を目指して、本菌と感染宿主の時間的・空間的相互作用に焦点を絞り、次の研究を企図した。
(A)Hp発現動態解析:ヒト類似高病原性スナネズミ感染株と、低病原性マウス感染株の感染経時的な網羅的発現動態を比較して、感染ステージごとのヒト病原性に重要な菌体因子を同定する。
(B)胃での反応解析:感染経時的なHp発現変動に対応した胃上皮発現動態を解析して長期定着機構を解明する。
(C)腸管パイエル板(PP)での反応解析:抗原取込み器官における菌体と宿主の相互作用と抗原提示メカニズムを解析する。
平成23年度は以下の成果を得た。
(A)感染経時的な発現動態解析のためのトランスクリプトーム解析の準備として、de novo解析による全ゲノムおよびプラスミド配列決定を、高病原性スナネズミ株と低病原性マウス株について行った。今回さらに、高病原性マウス株も入手したため、当該ゲノム配列の解析も行うことができた。現在サンガー法により補足データ解析を進行中である。
(B)胃でのHp定着には、感染初期においては、菌体付着因子BabAと宿主のルイスb糖鎖抗原との結合が重要であることが明らかとなった。このBabAとルイスbによる結合は、単なる菌体付着のみならず、菌のIV型分泌装置活性にも重要であることが明らかとなった。
(C)Hpによる抗原提示メカニズム解析の予備検討として、菌体のouter membrane vesicle(OMV)が上皮および繊維芽細胞に惹起するオートファジーを精査した結果、OMVが誘導するオートファジーによりサイトカイン産生が影響を受けることが明らかになった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

平成23年度は、感染経時的な胃およびパイエル板での反応を解析するための準備として、denovo解析による全ゲノム配列決定を行った。当該解析を、当初予定していた高病原性スナネズミ株と低病原性マウス株のみならず、新たに入手した高病原性マウス株についても行うことができた。これにより、各種遺伝子改変動物が作出されているマウスを用いたin vivo実験への展開が、当初の予定よりも容易となることが期待できる。

Strategy for Future Research Activity

平成24年度は以下の研究を行う。
・感染経時的な胃での反応解析:スナネズミおよびマウス感染モデルにおいて、感染経時的に胃を摘出し、上皮層から調製したtotal RNAをマイクロアレイ解析(スナネズミ解析は遺伝的に近縁のマウスチップで代用)に供し、感染経時的な宿主発現パターンの変動を解析する。
・感染経時的に変化する球状菌のPP侵入分子機序の解明:らせん状菌と球状菌の表面タンパク質プロファイルの網羅的解析を行う。

Research Products

• [Journal Article] The Shigella flexneri effector OspI deamidates UBC13 to dampen the inflammatory response (2012)
  • Author(s): Sanada T, Kim M, Mimuro H, Suzuki M, Ogawa M, Oyama A, Ashida H, Kobayashi T, Koyama T, Nagai S, Shibata Y, Gohda J, Inoue J, Mizushima T, Sasakawa C
  • Journal Title: Nature Volume: 483 Pages: 623-626
  • DOI: 10.1038/nature10894
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Bacteria and host interactions in the gut epithelial barrier (2011)
  • Author(s): Ashida H, Ogawa M, Kim M, Mimuro H, Sasakawa C
  • Journal Title: Nat Chem Biol Volume: 8 Pages: 36-45
  • DOI: 10.1038/nchembio.741
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cell death and infection : a double-edged sword for host and pathogen survival (2011)
  • Author(s): Ashida H, Mimuro H, Ogawa M, Kobayashi T, Sanada T, Kim M, Sasakawa C
  • Journal Title: J Cell Biol Volume: 195 Pages: 931-942
  • DOI: 10.1083/jcb.201108081
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Shigella are versatile mucosal pathogens that circumvent the host innate immune system (2011)
  • Author(s): Ashida H, Ogawa M, Mimuro H, Kobayashi T, Sanada T, Sasakawa C
  • Journal Title: Curr Opin Immunol Volume: 23 Pages: 448-455
  • DOI: 10.1016/j.coi.2011.06.001
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Manipulation of autophagy by bacteria for their own benefit (2011)
  • Author(s): Ogawa M, Mimuro H, Yoshikawa Y, Ashida H, Sasakawa C
  • Journal Title: Microbiol Immunol Volume: 55 Pages: 459-471
  • DOI: 10.1111/j.1348-0421.2011.00343.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] BabA-mediated adherence is a potentiator of the Helicobacter pylori type IV secretion system activity (2011)
  • Author(s): Ishijima N, Suzuki M, Ashida H, Ichikawa Y, Kanegae Y, Saito I, Borén T, Haas R, Sasakawa C, Mimuro H
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 286 Pages: 25256-25264
  • DOI: 10.1074/jbc.M111.233601
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Tecpr1-dependent selective autophagy pathway targets bacterial pathogens (2011)
  • Author(s): Ogawa M, Yoshikawa Y, Kobayashi T, Mimuro H, Fukumatsu M, Kiga K, Piao Z, Ashida H, Yoshida M, Kakuta S, Koyama T, Goto Y, Nagatake T, Nagai S, Kiyono H, Kawalec M, Reichhart JM, Sasakawa C
  • Journal Title: Cell Host Microbe Volume: 9 Pages: 376-389
  • DOI: 10.1016/j.chom.2011.04.010
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Attenuated CagA oncoprotein in Helicobacter pylori from Amerindians in Peruvian Amazon, pathogens (2011)
  • Author(s): Suzuki, M., Kiga, K., Kersulyte, D., Cok, J., Hooper, C.C., Mimuro, H., Sanada, T., Suzuki, S., Oyama, M., Kozuka-Hata, H., Kamiya, S., Zou, Q.M., Gilman, R.H., Berg, D.E., Sasakawa, C.
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 286 Pages: 29964-29972
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Control of host cell responses by Helicobacter pylori infection (2012)
  • Author(s): Hitomi Mimuro, Kotaro Kiga, Chihiro Sasakawa
  • Organizer: 第85回日本細菌学会総会
  • Place of Presentation: 長崎新聞文化ホール(招待講演)
  • Year and Date: 2012-03-28
• [Presentation] Control of host cell responses by Helicobacter pylori infection (2011)
  • Author(s): Hitomi Mimuro, Kotaro Kiga, Chihiro Sasakawa
  • Organizer: International Union of Microbiological Societies (IUMS) 2011 Congress
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター(招待講演)
  • Year and Date: 2011-09-08