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2011 Fiscal Year Annual Research Report

次世代肺がんチロシンキナーゼ阻害薬の感受性マーカーの同定と治療標的分子の探索

Research Project

Project/Area Number 23390147
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

高井 大哉  東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90361493)

Keywords腫瘍検査学 / 肺がん / 個別化医療 / チロシンキナーゼ
Research Abstract

1.RETチロシンキナーゼ遺伝子のがん化に関する寄与と肺がん細胞におけるvandetanibによる細胞増殖抑制効果の検討
1-1RET遺伝子によるがん化の確認
がん遺伝子の機能解析で用いられている一般的な方法として,マウス線維芽細胞NIH-3T3細胞での強制発現によるcontact inhibition(接着阻止,正常細胞は培養皿で密になると増殖をやめる)の喪失やsoft agarでのコロニー形成(正常の接着性細胞は,足場のない軟寒天では増殖できない)がある.われわれは,RET遺伝市単独によるtransformを確認した.これはRET遺伝子過剰発現が単独で肺におけるがん化に寄与することを示すものである.
1-2RET過剰発現細胞のvandetanibによる増殖能への影響の検討
RETはEGFR,VEGFR他も阻害するmulti-targetのチロシンキナーゼ阻害薬vandetanibの標的の一つであることが報告されている.肺がん細胞株ではRETの発現量とvandetanibのIC50の間にほぼ負の相関があり,RETの発現量がvandetanibの感受性の指標となることが示唆された.
2.非受容体型チロシンキナーゼX(TK-X)の過剰発現と肺がん
肺がんでの系統的チロシンキナーゼの発現解析から,過剰発現のあるチロシンキナーゼの5'配列をRACE法で決定したところ,TK-Xが近傍の遺伝子とキメラトランスクリプトを精製していることを発見した.TK-xを過剰発現している肺がん細胞株でも同様のキメラトランスク,リプトを認め,siRNAを用いてTK-xの発現抑制を行ったところ,アポトーシスを生じることを確認した.これは,TK-Xが癌の分子標的となることを示唆するものである.

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

RETチロシンキナーゼについては,国内外の3つのグループから先に報告されてしまったが,我々のグループでは,キメラ形成を必ずしも必要としないことを確認しており,免疫染色による頻度やなどの検討を終え,現在投稿準備中である.また,このほかのチロシンキナーゼについても,過剰発現している細胞株において,siRNAによる発現抑制がアポトーシスを引き起こすことを確認し,投稿準備に入っている.

Strategy for Future Research Activity

ほぼ当初の予定通りに研究を実行することが出来るものと考える,RETチロシンキナーゼについては,今後vandetanibが国内での承認,肺がんへの適応が認められれば,,免疫染色と奏功性にとの相田についても解析を行うことが出来るものと考えている.

  • Research Products

    (9 results)

All 2012 2011 Other

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results) Presentation (2 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Genome structure-based screening identified epigenetically silenced microRNA associated with invasiveness in non-small-cell lung cancer2012

    • Author(s)
      Watanabe K, Emoto N, Hamano E, Sunohara M, Kawakami M, Kage H, Kitano K, Nakajima J, Goto A, Fukayama M, Nagase T, Yatomi Y, Ohishi N, Takai D
    • Journal Title

      International Journal of Cancer

      Volume: 130 Pages: 2580-2590

    • DOI

      10.1002/ijc.26254

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Analysis for the combination expression of CK20, FABP1 and MUC2 is sensitive for the prediction of peritoneal recurrence in gastric cancer2012

    • Author(s)
      Satoh Y, Takai D, et al.
    • Journal Title

      Jpn J Clin Oncol.

      Volume: 42 Pages: 148-152

    • DOI

      10.1093/jjco/hyr204

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] CpG island methylation of microRNAs is associated with tumor size and recurrence of non-small-cell lung cancer2011

    • Author(s)
      Kitano K, Takai D, et al.
    • Journal Title

      Cancer Sci

      Volume: 102 Pages: 2126-2131

    • DOI

      10.1111/j.1349-7006.2011.02101.x

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Polymerase reaction without primers throughout for the reconstruction of full-length cDNA from products of rapid amplification of cDNA ends (RACE)2011

    • Author(s)
      Sunohara M, Takai D, et al.
    • Journal Title

      Biotechnol Lett.

      Volume: 33 Pages: 1301-1307

    • DOI

      10.1007/s10529-011-0580-1

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Suppression of transforming growth factor β1 in lung alveolar epithelium-derived cells using adeno-associated virus type 2/5 vectors to carry short hairpin RNA2011

    • Author(s)
      Kage H, Takai D, et al.
    • Journal Title

      Exp Lung Res.

      Volume: 37 Pages: 175-185

    • DOI

      10.3109/01902148.2010.529985

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Pulmonary Venous Invasion, Determined by Chest Computed Tomographic Scan, as a Potential Early Indicator of Zygomycosis Infection : A Case Series

    • Author(s)
      Kitagawa H, Takai D, et al.
    • Journal Title

      J Thorac Imaging

      Volume: (In press)

    • DOI

      10.1097/RTI.0b013e3182282d17

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Genome sturucture-based screeening identified epigenetically silenced microRNA associated with invasiveness in non-small cell lung cancer2012

    • Author(s)
      Watanabe K, Takai D, et al.
    • Organizer
      AACR-IASLC Joint Conference on THE MOLECULAR ORIGINS OF LUNG CANCER
    • Place of Presentation
      San Diego, CA, USA
    • Year and Date
      2012-01-10
  • [Presentation] CpG island methylation of microRNAs is associated with tumor size and the recurrence of non-small cell lung cancer2012

    • Author(s)
      Kitano K, Takai D, et al.
    • Organizer
      AACR-IASLC Joint Conference on THE MOLECULAR ORIGINS OF LUNG CANCER
    • Place of Presentation
      San Diego, CA, USA
    • Year and Date
      2012-01-09
  • [Remarks]

    • URL

      http://kokyuki.umin.jp/305.html

URL: 

Published: 2013-06-26  

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