2012 Fiscal Year Annual Research Report
次世代肺がんチロシンキナーゼ阻害薬の感受性マーカーの同定と治療標的分子の探索
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23390147
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
高井 大哉 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90361493)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | 腫瘍検査学 / 肺がん / 個別化医療 / チロシンキナーゼ |
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| Research Abstract |
１．可溶性チロシンキナーゼＦＥＲの過剰発現と非小細胞肺がんにおける予後不良マーカーおよび治療標的となる可能性の実証
原発性肺がんにおいて，ＡＬＫ遺伝子のチロシンキナーゼと相同性の高い３０のチロシンキナーゼについて，３０症例の腺がん（ＥＧＦＲ変異なし，ＫＲＡＳ変異なし）について定量的ＲＴ－ＰＣＲを行った．その中で，３例で過剰発現を認めたＦＥＲ遺伝子について，遺伝子機能解析および，臨床病理的解析を行った．ＦＥＲ遺伝子はがん遺伝子ＦＥＳ／ＦＰＳとサブファミリーを構成し，マウス線維芽細胞ＮＩＨ－３Ｔ３に導入したところ，形質転換を認めた．ＮＣＩ－Ｈ６６１細胞でＦＥＲの過剰発現を認めたため，ヘアピンｓｉＲＮＡベクターを構築して，ＦＥＲの発現を抑制した．ＦＥＲはタンパクレベルでの発現抑制が確認され，ＦＥＲの発現抑制によりＮＣＩ－Ｈ６６１細胞はアポトーシスに至った．，ＦＥＲの発現について肺がん治癒切除症例１３５例について検討したところ，１５例でＦＥＲの過剰発現を認め，無再発予後期間，生存期間いずれも予後不良であった．これらの結果について，アメリカ癌研究学会およびヨーロッパ癌機構のカンファレンスで報告し，論文発表を行った．
２．チロシンキナーゼＲＥＴの過剰発現と非小細胞がんにおける予後マーカーとしての確立
上述のスクリーニングから２例でチロシンキナーゼＲＥＴの過剰発現が認められた．ＲＥＴはすでに甲状腺髄様がんでがん遺伝子として報告があり，ｖａｎｄｅｔａｎｉｂという阻害薬が知られており，その臨床病理学的解析を行った．８１症例の検討において検討を子なったところ２６例で過剰発現を認めた．ＥＧＦＲ変異の認められた症例におけるサブセット解析では，ＲＥＴ過剰発現は統計的有意な予後不良因子であった．これらの結果をアメリカ癌研究学会およびヨーロッパ癌機構のカンファレンスで報告した．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでに２つのチロシンキナーゼの肺がんにおける予後不良マーカーを明らかにすることができた．ＦＥＲについては，現在国内外の製薬企業との共同研究で阻害薬の開発へ進んでおり，過剰発現群では治療選択のためのマーカーとしても使用できる可能性が極めて高い．
ＲＥＴキナーゼの過剰発現については国内外の３グループから融合遺伝子の形成による発がん性が報告されているが，われわれの解析ではより多くの症例でＲＥＴ遺伝子の過剰発現がみられ，されにＥＧＦＲ変異例での予後不良が明らかになった．これは，ＲＥＴ過剰発現が今後肺がんにおけるスタンダードなマーカーとして利用されれば，ＲＥＴ過剰発現のあるＥＧＦＲ変異例ではｇｅｆｉｔｉｎｉｂやｅｒｌｏｔｉｎｉｂのようなＥＧＦＲ－ＴＫＩではなく，ＥＧＦＲ／ＶＥＧＦＲ／ＲＥＴの阻害薬であるｖａｎｄｅｔａｎｉｂを用いるべきであることを示唆している．
以上臨床的に非常に有意義な発見を報告することができたと考えている．
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| Strategy for Future Research Activity |
１．ＦＥＲの過剰発現により活性化されるシグナルパスウェイの同定
これまでにＦＥＲについては，細胞骨格分子ｃｏｒｔａｃｔｉｎのリン酸化が報告されているが，シグナルパスウェイにおける位置づけはほとんど明らかにされていない．今後はＦＥＲの治療標的としての妥当性を明らかにする上で，ＦＥＲ過剰発現が，細胞内でどのようなシグナルを発するかどうかを，過剰発現系におけるプロテオーム解析などを行うことで明らかにする予定である，
２．ＲＥＴ過剰発現によるＥＧＦＲ変異症例の予後不良の機構解明
ＥＧＦＲ変異については，これまで細胞株でも解析が進んでおり，多くのＥＧＦＲ－ＴＫＩ感受性細胞が報告されている．これらの細胞株にＲＥＴ遺伝子を導入してＥＧＦＲ－ＴＫＩの感受性の変化など分子機構の解明を推進していく予定である．
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Research Products
(10 results)
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[Journal Article] Uridine diphosphate glucuronosyl transferase 1 family polypeptide A1 gene (UGT1A1) polymorphisms are associated with toxicity and efficacy in irinotecan monotherapy for refractory pancreatic cancer2013
Author(s)
Takahara N, Nakai Y, Isayama H, Sasaki T, Satoh Y, Takai D, Miyabayashi K, Mohri D, Kawakubo K, Kogure H, Yamamoto N, Sasahira N, Hirano K, Ijichi H, Tada M, Yatomi Y, Koike K
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Journal Title
Cancer Chemotherapy and Pharmacology
Volume: 71
Pages: 85-92
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] FER overexpression is associated with poor postoperative prognosis and cancer-cell survival in non-small cell lung cancer2013
Author(s)
Kawakami M, Morita S, Sunohara M, Amano Y, Ishikawa R, Watanabe K, Hamano E, Ohishi N, Nakajima J, Yatomi Y, Nagase T, Fukayama M, Takai D
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Journal Title
International Journal of Clinical and Experimental Pathology
Volume: 6
Pages: 598-612
Peer Reviewed
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[Journal Article] High-grade lung adenocarcinoma with fetal-lung-like morphology ? Clinicopathological, immunohistochemical, and molecular analyses of 17 cases2013
Author(s)
Morita S, Yoshida A, Goto A, Ota S, Tsuta K, Yokozawa K, Asamura H, Nakajima J, Takai D, Mori M, Oka T, Tamaru J, Itoyama S, Furuta K, Fukayama M, Tsuda H
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Journal Title
American Journal of Surgical Pathology
Volume: in press
Pages: in press
Peer Reviewed
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[Journal Article] Genome structure-based screening identified epigenetically silenced microRNA associated with invasiveness in non-small-cell lung cancer2012
Author(s)
Watanabe K, Emoto N, Hamano E, Sunohara M, Kawakami M, Kage H, Kitano K, Nakajima J, Goto A, Fukayama M, Nagase T, Yatomi Y, Ohishi N, Takai D
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Journal Title
International Journal of Cancer
Volume: 130
Pages: 2580-2590
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Pulmonary Venous Invasion, Determined by Chest Computed Tomographic Scan, as a Potential Early Indicator of Zygomycosis Infection: A Case Series2012
Author(s)
Kitagawa H, Watanabe K, Kage H, Inoh S, Goto A, Fukayama M, Nagase T, Ohishi N, Takai D
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Journal Title
Journal of Thoracic Imaging
Volume: 27
Pages: W97-99
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Analysis for the combination expression of CK20, FABP1 and MUC2 is sensitive for the prediction of peritoneal recurrence in gastric cancer2012
Author(s)
Satoh Y, Mori K, Kitano K, Kitayama J, Yokota H, Sasaki H, Uozaki H, Fukayama M, Seto Y, Nagawa H, Yatomi Y, Takai D
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Journal Title
Jpnease Journal of Clinical Oncology
Volume: 42
Pages: 148-152
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Identification of FER as a New Molecular Target in Non-small Cell Lung Cancer2012
Author(s)
Kawakami M, Sunohara M, Amano Y, Ishikawa R, Watanabe K, Hamano E, Ohishi N, Nagase T, Yatomi Y, Takai D
Organizer
The 24th EORTC-NCI-AACR Symposium on ‘Molecular Targets and Cancer Therapeutics'
Place of Presentation
Dublin, Ireland
Year and Date
20121106-20121109
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[Presentation] Vandetanib Can Overcome the Aquired Resistance to Gefitinib Due to RET Overexpression in Lung Cancer2012
Author(s)
Sunohara M, Kawakami M, Watanabe K, Morita S, Kage H, Amano Y, Fukayama M, T. Nagase T, Ohishi N, Takai D
Organizer
The 24th EORTC-NCI-AACR Symposium on ‘Molecular Targets and Cancer Therapeutics'
Place of Presentation
Dublin, Ireland
Year and Date
20121106-20121109
