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2011 Fiscal Year Annual Research Report

環境化学物質が酸化ストレスを介してエピジェネティック変化を誘導する機序の解明

Research Project

Project/Area Number 23390166
Research InstitutionNational Institute for Environmental Studies

Principal Investigator

野原 惠子  独立行政法人国立環境研究所, 環境健康研究センター, 室長 (50160271)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 青木 康展  独立行政法人国立環境研究所, 環境リスク研究センター, 副センター長 (20159297)
佐野 友春  独立行政法人国立環境研究所, 環境計測研究センター, 主任研究員 (10178808)
KeywordsDNAメチル化 / 酸化ストレス / メチル欠乏食 / 無機ヒ素 / 酸化的DNA損傷 / DNA損傷修復酵素 / 5-メチルシトシン / DNAメチル基転移酵素
Research Abstract

1.C57BL/6マウスに酸化ストレスを誘導することが報告されている無機ヒ素(亜ヒ酸ナトリウム50ppm)またはメチル欠乏食を1または3週間投与し、酸化ストレス、酸化的DNA損傷、およびDNAメチル化変化の関係を検討した。(1)雄マウスの肝臓ではメチル欠乏食によって酸化ストレス誘導性遺伝子が強く誘導され、ヒ素では誘導がみられなかった。酸化的DNA損傷である8-OHdGのHPLC/ECD法による測定でも、メチル欠乏食でのみ増加が検出され、ヒ素曝露と比較してメチル欠乏食では肝臓に酸化ストレスが強くかかり酸化的DNA損傷が増加することが示唆された。(2)5-methylcytosineのLC/ESI-MS測定の結果、メチル欠乏食群でのみグローバルDNAメチル化レベルの低下が観察され、さらに8OH-dG量とDNA低メチル化が有意に相関することが明らかとなった。(3)DNA損傷修復酵素に関しては、メチル欠乏食によってOGG1,MUTYH,TDGの発現誘導が観察され、損傷修復系の活性化がDNAメチル化低下につながる可能性が考えられた。TDGは近年能動的脱メチル化に関与することが報告されており、メチル欠乏食によるDNA低メチル化の機序として、能動的脱メチル化の関与についてさらに検討が必要と考えられた。(4)DNAメチル化を担当するDnmt酵素については、メチル欠乏食によってDnmt1とDnmt3aの発現はむしろ増加しており、酸化的DNA損傷によるDnmtの活性抑制の関与が示唆された。(5)雌ではメチル欠乏食によるグローバルDNAメチル化低下とDNA損傷修復酵素の誘導の程度が雄と比較して弱く、能動的脱メチル化経路の活性化が弱いことがDNAメチル化低下耐性に関与する可能性が考えられた。以上より、酸化的DNA損傷とDNAメチル化変化が密接に関連することが明らかとなった。
2.gpt deltaマウスに無機ヒ素を投与し、肝臓での点突然変異の頻度および変異パターンを解析した。その結果、変異誘導能は高くないものの、酸化的DNA損傷に伴って現れる変異の増加が検出され、この実験系によってヒ素による酸化的DNA損傷が高感度に検出される可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

マウスの系において酸化ストレス、酸化的DNA損傷、およびDNAメチル化変化が密接に関連することを示す実験系を確立し、当初の予定通り相互の関連を検討し、新たな知見を見いだした。

Strategy for Future Research Activity

昨年度の結果から、メチル欠乏食を投与したマウスの肝臓において、酸化ストレスを起点とするDNA低メチル化の新たな機序として、能動的脱メチル化の関与が重要であることが示唆された。そこで本年度は能動的脱メチル化経路にも注目して検討を行う。本年度は、低メチル食投与による能動的脱メチル化関連酵素の発現や脱メチル化の中間体である5-hydroxymethocytosineの測定、ヒストン修飾変化、および昨年度の検討で低メチル食によって発現変動することが観察されたDNAメチル基転移酵素やDNA損傷修復酵素、および転写因子の相互作用について検討する。

  • Research Products

    (13 results)

All 2012 2011

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (12 results)

  • [Journal Article] Global DNA methylation in the mouse liver if affected by methyl deficiency and arsenic in a sex-dependent manner2011

    • Author(s)
      Nohara, K., Baba, T, Murai, H., Kobayashi, Y., Suzuki, T., Tateishi, Y., Matsumoto, M., Nishimura, N., Sano, T.
    • Journal Title

      Arch.Toxicol.

      Volume: 85 Pages: 653-661

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] メチオニン・コリン欠乏食投与によるDNA低メチル化における能動的脱メチル化の関与2012

    • Author(s)
      内匠正太、佐野友春、野原恵子
    • Organizer
      第82回日本衛生学会学術総会
    • Place of Presentation
      京都大学(京都府)
    • Year and Date
      2012-03-25
  • [Presentation] Late-onset gene expression changes in the livers of male C3H mice maternally exposed to arsenic : Implications for an increase in hepatic tumor incidence2012

    • Author(s)
      Nohara, K., Tateishi, Y., Suzuki, T., Murai, H., Takumi, S., Okamura, K., Maekawa, F., Nishimura, N., Ito, T.
    • Organizer
      51th Annual Meeting, Society of Toxicology
    • Place of Presentation
      Moscone Convention Center(サンフランシスコ)
    • Year and Date
      2012-03-14
  • [Presentation] 長期ヒ素曝露によるBリンパ球のセネッセンス誘導2011

    • Author(s)
      岡村和幸、野原恵子
    • Organizer
      第34回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県)
    • Year and Date
      2011-12-16
  • [Presentation] 胎児期無機ヒ素曝露によるマウスの自然発癌増加とヘムオキシゲナーゼ遺伝子およびL1レトロトランスポゾンの発現増加2011

    • Author(s)
      野原恵子、内匠正太、岡村和幸、前川文彦、鈴木武博、村井景、立石幸代
    • Organizer
      第34回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県)
    • Year and Date
      2011-12-14
  • [Presentation] 環境応答に関わるDNAメチル基転移酵素の時計遺伝子による発現制御2011

    • Author(s)
      前川文彦、榛葉繁紀、内匠正太、大和田美佳、包金花、野原恵子
    • Organizer
      環境ホルモン学会第14回研究発表会
    • Place of Presentation
      東京大学(東京都)
    • Year and Date
      2011-12-01
  • [Presentation] 無機ヒ素曝露によって増加したマウス肝臓癌において特異的にDNAメチル化が変化する領域の探索2011

    • Author(s)
      鈴木武博、山下聡、立石幸代、牛島俊和、野原恵子
    • Organizer
      日本環境変異原学会第40回大会
    • Place of Presentation
      学術総合センター(東京都)
    • Year and Date
      2011-11-22
  • [Presentation] C3Hマウスの胎児期無機ヒ素曝露による成長後の肝癌増加と後発的遺伝子発現変化2011

    • Author(s)
      野原恵子、立石幸代、鈴木武博、村井景、内匠正太、前川文彦、岡村和幸
    • Organizer
      日本環境変異原学会第40回大会
    • Place of Presentation
      学術総合センター(東京都)
    • Year and Date
      2011-11-21
  • [Presentation] 胎児期無期ヒ素曝露によって増加したマウス肝臓癌におけるゲノムワイドなDNAメチル化変化の解析2011

    • Author(s)
      鈴木武博、山下聡、内匠正太、立石幸代、佐野友春、牛島俊和、野原恵子
    • Organizer
      第17回ヒ素シンポジウム
    • Place of Presentation
      つくば国際会議場(茨城県)
    • Year and Date
      2011-11-19
  • [Presentation] 肝臓におけるDNAメチル基転移酵素遺伝子発現の概日周期:摂食と時計遺伝子の役割2011

    • Author(s)
      前川文彦、榛葉繁則、内匠正太、大和田美佳、包金花、野原恵子
    • Organizer
      第32回日本肥満学会
    • Place of Presentation
      淡路夢舞台国際会議場(兵庫県)
    • Year and Date
      2011-09-24
  • [Presentation] 胎児期ヒ素曝露が導く成体C3Hマウスにおける血糖制御異常2011

    • Author(s)
      前川文彦、村井景、野原恵子
    • Organizer
      第54回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Place of Presentation
      札幌市教育文化会館(北海道)
    • Year and Date
      2011-05-21
  • [Presentation] メチル欠乏食及びヒ素投与に伴うDNA低メチル化における酸化DNA損傷とDNAメチル基転移酵素の関与2011

    • Author(s)
      内匠正太、佐野友春、野原恵子
    • Organizer
      第5回日本エピジェネティクス研究会年会
    • Place of Presentation
      KKRホテル熊本(熊本県)
    • Year and Date
      2011-05-20
  • [Presentation] DNAメチル基転移酵素Dnmt3b発現の概日周期の制御機構2011

    • Author(s)
      野原恵子、包金花、内匠正太、前川文彦
    • Organizer
      第5回日本エピジェネティクス研究会年会
    • Place of Presentation
      KKRホテル熊本(熊本県)
    • Year and Date
      2011-05-19

URL: 

Published: 2013-06-26  

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