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2012 Fiscal Year Annual Research Report

肝細胞癌の発生と進展におけるオートファジーの意義と制御機構の解析

Research Project

Project/Area Number 23390197
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

竹原 徹郎  大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70335355)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 巽 智秀  大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20397699)
Project Period (FY) 2011-04-01 – 2014-03-31
Keywordsオートファジー / アポトーシス / 脂肪肝炎 / 肝細胞癌 / Atg7 / Mcl-1 / ノックアウトマウス
Research Abstract

オートファジーは細胞内蛋白やオルガネラの分解システムであり、細胞の生存や死に直結した生命現象である。しかし、肝癌におけるオートファジーの実態とその意義については十分に理解されていない。本研究課題では、肝細胞癌の発生と進展におけるオートファジーの意義とその制御機構を基礎的かつ臨床的に明らかにすることを目的に研究を行う。昨年度、ヒト肝細胞癌組織の一部ではオートファジーが亢進していること、肝癌細胞株はソラフェニブ投与によりオートファジーが誘導され、それにより細胞死が抑制され治療抵抗性に関与していることを明らかにした。本年度は高脂肪食負荷によるマウスの発癌機構を検討するため、高脂肪食負荷3ヵ月後のオートファジーについて検討した。肝臓は著明な脂肪肝炎像を呈し、オートファジーが抑制されていることがp62の蓄積と電子顕微鏡により示された。肝細胞におけるオートファジー抑制するため、肝細胞特異的なAtg7ノックアウトマウスを作成したところ、著明な肝腫大と肝障害を発現したことから、高脂肪食負荷による脂肪肝炎の病態ではオートファジーが抑制され、このことが肝障害の出現に関与していることが示唆された。持続的な肝障害を呈する肝細胞特異的Mcl-1ノックアウトマウスが自然発癌することから、オートファジーの抑制がアポトーシスを誘導し発癌に繋がる可能性が考えられた。昨年度の知見と総合して考察すると、肝臓におけるオートファジーに関して、正常細胞におけるオートファジーの抑制が発癌を誘導し、癌細胞におけるオートファジーの亢進が癌を進展するという二面性があることが示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

マウスの脂肪肝炎モデルにおけるオートファジー抑制が明瞭に示され、細胞死との関連を解析することが可能となった。肝細胞特異的Atg7ノックアウトマウスを独自に作成し、アポトーシス誘導との関連を解析する基盤を構築した。

Strategy for Future Research Activity

オートファジーの癌の発生・進展における二面性について詳細に解析する必要がある。オートファジーとアポトーシスの関連を培養細胞、動物モデルで解析し、肝疾患病態形成における意義を解明する必要がある。

  • Research Products

    (6 results)

All 2012 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (3 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Bak deficiency inhibits liver carcinogenesis: A causal link between apoptosis and carcinogenesis.2012

    • Author(s)
      Hikita H, Takehara T, et al.
    • Journal Title

      Journal of Hepatology

      Volume: 57 Pages: 92-100

    • DOI

      10.1016/j.jhep.2012.01.027

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Inhibition of autophagy potentiates the antitumor effect of the multikinase inhibitor sorafenib in hepatocellular carcinoma.2012

    • Author(s)
      Shimizu S, Takehara T, et al.
    • Journal Title

      International Journal of Cancer

      Volume: 131 Pages: 548-557

    • DOI

      10.1002/ijc.26374

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] The BH3-only proteins, Bim and Bid, constitutively participate in the healthy Bcl-2 rheostat regulating hepatocyte life and death via the mitochondrial pathway of apoptosis.2012

    • Author(s)
      Kodama T, Takehara T, et al.
    • Organizer
      The American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), 63rd Annual Meeting
    • Place of Presentation
      Boston, USA
    • Year and Date
      20121108-20121112
  • [Presentation] Oxidative stresses play a major role in cancer development in apoptosis-prone liver.2012

    • Author(s)
      Hikita H, Takehara T, et al.
    • Organizer
      The American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), 63rd Annual Meeting
    • Place of Presentation
      Boston, USA
    • Year and Date
      20121108-20121112
  • [Presentation] Differential roles of palmitic acid and oleic acid in regulation of apoptosis and autophagy in non-alcoholic fatty liver disease.2012

    • Author(s)
      Tanaka S, Takehara T, et al.
    • Organizer
      The American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), 63rd Annual Meeting
    • Place of Presentation
      Boston, MA
    • Year and Date
      20121108-20121112
  • [Remarks] 大阪大学大学院医学系研究科内科系臨床医学専攻消化器内科学

    • URL

      http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/gh/research_new.html

URL: 

Published: 2014-07-24  

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