2013 Fiscal Year Annual Research Report
肝細胞癌の発生と進展におけるオートファジーの意義と制御機構の解析
| Project/Area Number |
23390197
|
|---|
| Research Institution | Osaka University |
|---|
Principal Investigator |
竹原 徹郎 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70335355)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
巽 智秀 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20397699)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2014-03-31
|
| Keywords | 肝細胞癌 / オートファジー / 非アルコール性脂肪肝炎 |
|---|
| Research Abstract |
非アルコール性脂肪肝炎（NASH）は肝発癌の背景肝として知られている。しかし、NASH発症及び肝発癌のメカニズムは明らかではない。そこで、NASHにおける病態解び発癌機構の解明を目的とし、脂肪酸投与による肝細胞オートファジー及びアポトーシスへの影響ならびに肝発癌への影響を検討した。ヒト肝癌細胞株やマウス肝細胞株にパルミチン酸(PA)を投与すると、LC3-II及びP62蛋白の蓄積を認め、PAはオートファジー後期段階を抑制した。オートファゴソームとライソゾームの融合を負に制御するRubicon蛋白は、PA投与に伴い増加した。またPA投与によりIRE1-JNK及びPERK-CHOP経路を含む小胞体(ER)ストレス蛋白の活性化を伴ってCaspase-3/7活性は上昇し、アポトーシスが誘導された。PA投与時にsiRNAを用いてIRE1又はPERKを抑制しERストレス蛋白活性化を抑制すると、いずれの場合もアポトーシスは抑制された。PA投与時にAtg7をKDしオートファジーを強力に抑制するとアポトーシスは亢進し、Rubiconを抑制しオートファジーを亢進させると、ERストレス蛋白活性化及びアポトーシスは抑制された。
一方、野生型マウスに高脂肪食を投与すると、1ヶ月後から肝臓でRubicon発現増加を伴うオートファジー抑制を認め、3ヶ月後にERストレス蛋白活性化及び肝細胞アポトーシスを認め、1年後に約40%の個体で肝発癌を認めた。高脂肪食を１ヶ月摂取させたMx1-Cre Atg7fl/flマウスにpoly IC投与しAtg7遺伝子を欠損させオートファジーを抑制すると、肝細胞アポトーシスは亢進し、肝障害が増悪した。
以上より、過剰脂肪酸はRubicon発現を増加させてオートファジーを抑制し、ERストレス蛋白活性化亢進を介して肝細胞アポトーシスを誘導した。持続的肝細胞アポトーシスは肝線維化・肝発癌を誘導することから、NASHではオートファジー抑制による持続的肝細胞アポトーシスが、肝線維化・肝発癌に寄与していると考えられた。
|
| Current Status of Research Progress |
Reason
25年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Strategy for Future Research Activity |
25年度が最終年度であるため、記入しない。
|
-
[Journal Article] The Bcl-2 homology 3 (BH3)-only proteins Bim and Bid are functionally active and restrained by anti-apoptotic B-cell CLL/lymphoma 2 (Bcl-2) family proteins in healthy liver.2013
Author(s)
[1] Kodama T, Hikita H, Kawaguchi T, Saito Y, Tanaka S, Shigekawa M, Shimizu S, Li W, Miyagi T, Kanto T, Hiramatsu N, Tatsumi T, Takehara T.
-
Journal Title
J. Biol. Chem.
Volume: 288
Pages: 30009-30018
DOI
-
[Presentation] The crosstalk between apoptosis and autophagy in the pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease.2013
Author(s)
Satoshi Tanaka, Hayato Hikita, Tasuku Nakabori, Yoshinobu Saito, Satoshi Shimizu, Wei Li, Ryotaro Sakamori, Takuya Miyagi, Naoki Hiramatsu, Tomohide Tatsumi, Tetsuo Takehara.
Organizer
The 64th Annual Meeting of the American Association for the study of Liver Disease.
Place of Presentation
Washington D.C., USA
Year and Date
20131102-20131105
-
[Presentation] .Oxidative stress induced by continuous hepatocyte apoptosis drives liver carcinogenesis independently of regeneration and DNA methylation status.2013
Author(s)
Hayato Hikita, Tomohide Tatsumi, Yoshinobu Saito, Satoshi Tanaka, Satoshi Shimizu, Wei Li, Ryotaro Sakamori, Takuya Miyagi, Naoki Hiramatsu, Tetsuo Takehara.
Organizer
The 64th Annual Meeting of the American Association for the study of Liver Disease.
Place of Presentation
Washington D.C., USA
Year and Date
20131102-20131105
-
-
-
-
-
-
