性差とミトコンドリアｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓからみた肝発癌機構の解析

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23390201
• Research Institution: Kawasaki Medical School
• Principal Investigator: 日野 啓輔 川崎医科大学, 医学部, 教授 (80228741)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 池田 正徳 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (30315767) ; 岸 文雄 川崎医科大学, 医学部, 教授 (40153077) ; 原 裕一 川崎医科大学, 医学部, 講師 (60550952) ; 仁科 惣治 川崎医科大学, 医学部, 講師 (70550961)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2014-03-31
• Keywords: 酸化ストレス / Ｃ型肝炎ウイルス / 肝細胞癌 / 性差 / ミトコンドリア

Research Abstract

Ｃ型肝炎ウイルス（HCV）関連肝発癌には明らかな性差（男性優位）が存在するが、女性も閉経後は経年的に肝発癌率が上昇し、高齢になると肝発癌率の男女差は殆どなくなる。一方、これまでの研究からHCV関連肝発癌に酸化ストレスが重要な役割を果たすことが明らかとなっている。そこで、HCV感染の閉経後女性は肝内の酸化ストレスが増強することで肝発癌しやすくなるのではないかという仮説のもとに、卵巣摘出（ovariectomy, OVX）を行ったHCVトランスジェニックマウス（HCV TgM）を用いてOVXならびにHCV蛋白が酸化ストレスに及ぼす影響とそのメカニズムを検討した。4～6週齢のHCV TgMとC57BL/6マウス（nonTgM）にOVXあるいはSham手術を行い、OVX-TgM、Sham-TgM、OVX-nonTgM、Sham-nonTgMの4群を設定し、6ヶ月例での肝内酸化ストレス、抗酸化能について解析した。食餌量、体重、肝重量、血清レプチン値はHCV蛋白の発現に関係なくOVXにより有意に上昇したが、血清ALT値、肝内中性脂肪量はOVX-TgMのみで有意に上昇した。肝内活性酸素種（SOS）はOVXによりTgM、nonTgMともに上昇したが、OVX-TgMのROS産生量はOVX-nonTgMに比べて有意に高値であった。ROS産生に対する抗酸化能を検討したところ、nonTgMはOVXによりsuperoxide dismutase 2 (SOD2)やglutathione peroxidase 1 (GPx1)の発現が有意に上昇していたが、OVX-TgMでは上昇は認めず,代償性の抗酸化能が抑制されていることが示唆された。抗酸化酵素の発現を制御するperoxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1α(PGC-1α)の活性化の程度はnonTgMに比べてTgMで有意に低く、さらにPGC-1αの転写ならびに転写後調節を行うadenosine monophosphate–activated protein kinase α(AMPKα)はOVXによりnonTgMでは活性化されたが,TgMでは活性化されなかった。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Hepatic oxidative stress in ovariectomized transgenic mice expressing the hepatitis C virus polyprotein is augmented through suppression of AMPK/PGC-1alpha signaling (2014)
  • Author(s): Tomiyama Y, Nishina S, Hara Y, Kawase T, Hino K
  • Journal Title: Hepatol Res Volume: (in press)
  • DOI: 10.1111/hepr.12254
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] New susceptibility and resistance HLA-DP alleles to HBV-related diseases identified by a trans-ethnic association study in Asia. (2014)
  • Author(s): Nishida N, Sawai H, Kashiwase K, Minami M, Sugiyama M, Seto WK, Yuen MF, Posuwan N, Poovorawan Y, Ahn SH, Han KH, Matsuura K, Tanaka Y, Kurosaki M, Asahina Y, Izumi N, Yamamoto K, Sakaida I, Murawaki Y, Itoh Y, Tamori A, Orito E, Honda M, Kaneko S, Mita E, Hino K, Tokunaga K, Mizokami M, et al
  • Journal Title: PLOS One Volume: 9 Pages: e86449
  • DOI: 10.137/journal.pone.0086449
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mitochondrial reactive oxygen species as a mystery voice in hepatitis C (2014)
  • Author(s): Hino K, Hara Y, Nishina S
  • Journal Title: Hepatol Res Volume: 44 Pages: 123-32
  • DOI: 10.1111/hepr.12247
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical usefulness of non-protein respiratory quotient measurement in non-alcoholic fatty liver disease (2013)
  • Author(s): Korenaga K, Korenaga M, Hino K, 他9名(12番目)
  • Journal Title: Hepatol Res Volume: 43 Pages: 1284-94
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Iron metabolic disorder in chronic hepatitis C: Mechanisms and relevance to hepatocarcinogenesis (2013)
  • Author(s): Hino K, Nishina S, Hara Y
  • Journal Title: J Gastroenterol Hepatol Volume: 28 Suppl 4 Pages: 93-8
  • DOI: 10.1111/jgh.12243
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Risk factors for survival and the development of hepatocellular carcinoma in patients with primary biliary cirrhosis (2013)
  • Author(s): Tomiyama Y, Takenaka K, Kodama T, Kawanaka M, sasaki K, Nishina S, Yoshioka N, Hara Y, Hino K
  • Journal Title: Intern Med Volume: 52 Pages: 1553-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] First jejunal vein oriented mesenteric excision for pancreatoduodenectomy (2013)
  • Author(s): Nakamura M, Nakashima H, Tsutsumi K, Matsumoto H, Muta Y, Ueno D, Yoshida K, Hino K, Urakami A, Tanaka M
  • Journal Title: J Gastroenterol Volume: 48 Pages: 989-95
  • DOI: 10.1007/s00535-012-0697-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Treatment of nonalcoholic steatohepatitis with vitamins E and C: a pilot study (2013)
  • Author(s): Kawanaka M, Nishino K, Suehiro M, Goto D, Urata N, Oka T, Kawamoto H, Nakamura H, Yodoi J, Hino K, Yamada G
  • Journal Title: Hepatic Medicine: Evidence and Research Volume: 5 Pages: 11-16
  • Peer Reviewed
• [Presentation] The hepatitis C virus core protein suppresses mitophagy by affecting Parkin
  • Author(s): Yuichi Hara, Izumi Yanatori , Masanori Ikeda, Sohji Nishina, Yasuyuki Tomiyama, Fumio Kishi, Kazunori Toida, Nobuyuki Kato, Kazuaki Chayama , Keisuke Hino
  • Organizer: Cell Symposium Mitochondria:from Signaling to Disease
  • Place of Presentation: Sheraton Lisboa, Lisbon, Portugal
• [Presentation] Fibroblast Activation Protein (FAP) Expression of Cancer-Associated Fibroblast Predicts Poor Prognosis in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma
  • Author(s): Tomoya Kawase, Koji Yoshida, Keisuke Hino
  • Organizer: DDW2013(American Gastroenterological Association)
  • Place of Presentation: Orange Country Convention Center, Orlando FL, USA
• [Presentation] HCVコア蛋白とParkinとの相互作用によるマイトファジーの抑制
  • Author(s): 原裕一，仁科惣治，日野啓輔
  • Organizer: 第49回日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル、東京
• [Presentation] HCVタンパクはエストロゲン欠乏起因性酸化ストレスに対する抗酸化機構を抑制する
  • Author(s): 富山恭行，小山展子，佐々木恭，仁科惣治，吉岡奈穂子，原 裕一，日野啓輔
  • Organizer: 第49回日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル、東京
• [Presentation] Splenectomy causes hepatic inflammation and oxidative stress through activation of Kupffer cells in iron-overloaded mice
  • Author(s): Sohji Nishina, Yuichi Hara, Yasuyuki Tomiyama, Keisuke Hino
  • Organizer: 17th International Symposium on Cells of the Hepatic Sinusoid
  • Place of Presentation: Osaka International Convention Center, Osaka, Japan
• [Presentation] Splenectomy causes hepatic inflammation and oxidative stress through activation of Kupffer cells in iron-overloaded mice
  • Author(s): Sohji Nishina, Yuichi Hara, Yasuyuki Tomiyama, Keisuke Hino
  • Organizer: The 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • Place of Presentation: WALTER E. Washington Convention Center Washington,DC.USA
• [Presentation] Ovariectomized transgenic mice expressing hepatitis C virus polyprotein develop hepatic steatosis through suppression of AMPK/PGC1a signaling
  • Author(s): Yasuyuki Tomiyama, Sohji Nishina , Yuichi Hara, Keisuke Hino
  • Organizer: The 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • Place of Presentation: WALTER E. Washington Convention Center Washington,DC.US
• [Presentation] Hepatitis C virus core protein suppresses mitophagy by interacting with Parkin
  • Author(s): Yuhichi Hara, Izumi Yanatori, EmiKiyokage, Sohji Nishina, Yasuyuki Tomiyama, Kazunori Toida, Masanori Ikeda, Fumio Kishi, Nobuyuki Kato, Keisuke Hino
  • Organizer: The 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • Place of Presentation: WALTER E. Washington Convention Center Washington,DC.US
• [Book] 診断と治療 ウイルス肝炎の新展開 (2013)
  • Author(s): 原 裕一、日野啓輔
  • Total Pages: 190
  • Publisher: 診断と治療社