Studies on a role of TGF-beta mimetic activity of HCV NS3 protease in pathogenesis of liver cirrhosis

2013 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 23390202
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Gastroenterology
• Research Institution: The Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: KOJIMA SOICHI 独立行政法人理化学研究所, ライフサイエンス技術基盤研究センター, 特別ユニットリーダー (10202061)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): MIYAZAWA Keiji 山梨大学, 医学工学総合研究部, 教授 (40209896) ; AIZAKI Hideki 国立感染症研究所, ウイルス第二部, 室長 (00333360)
• Co-Investigator(Renkei-kenkyūsha): MATSUMOTO Takehisa 独立行政法人理化学研究所, ラ イ フ サイエンス技術基盤研究センター, 上級研究員 (20342652) ; MATSUURA Tomokazu 東京慈恵会医科大学, 医学研究科, 教授 (30199749)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2014-03-31
• Keywords: C型肝炎ウイルス（HCV） / NS3 / TGF-β受容体 / 肝硬変 / キメラマウス / コラーゲン

Research Abstract

Viruses sometimes mimic host proteins and hijack the host cell machinery. Hepatitis C virus (HCV) causes liver fibrosis, a process largely mediated by the overexpression of TGF-beta and collagen, although the precise underlying mechanism is unknown. We found that HCV non-structuralprotein 3 (NS3) protease affects the antigenicity and bioactivity of TGF-beta2 in (CAGA)9-Luc CCL64 cells and in human hepatic cell lines via binding to TGF-beta type I receptor (TbetaRI). TNF-alpha facilitates this mechanism by increasing the colocalization of TbetaRI with NS3 protease on the surface of HCV-infected cells. An anti-NS3 antibody against computationally predicted binding sites for TbetaRI blocked the TGF-beta mimetic activities of NS3 in vitro and attenuated liver fibrosis in HCV-infected chimeric mice. These data suggest that HCV NS3 protease mimics TGF-beta2 and functions, at least in part, via directly binding to and activating TbetaRI, thereby enhancing liver fibrosis.

Research Products

• [Journal Article] HCV NS3 protease enhances liver fibrosis via binding to and activating TGF-β type I receptor (2013)
  • Author(s): Sakata, K., Hara, M., Terada, T., Watanabe, N., Takaya, D., Yaguchi, S., Matsumoto, T., Matsuura, T., Shirouzu, M., Yokoyama, S., Yamaguchi, T., Miyazawa, K., Aizaki, H., Suzuki, T., Wakita, T., Imoto, M., Kojima, S
  • Journal Title: Sci. Rep Volume: 3 Pages: 3243
  • DOI: 10.1038/srep03243
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hepatitis C virus RNA replication in human stellate cells regulates gene expression of extracellular matrix-related molecules (2011)
  • Author(s): Watanabe, N., Aizaki, H., Matsuura, T., Kojima, S., Wakita, T., Suzuki, T
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun Volume: 407(1) Pages: 135-140
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.02.125
  • Peer Reviewed
• [Presentation] C型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼによるTGF-β疑似活性を介した肝線維化誘導機構-TNF-αとの協調作用による肝細胞の感受性亢進- (2013)
  • Author(s): 坂田幸大郎, ほか
  • Organizer: 第40会日本肝臓学会西部会
  • Place of Presentation: 長良川国際会議場, 岐阜
  • Year and Date: 2013-12-06
• [Presentation] HCV NS3 protease plus TNF-α promotes liver fibrosis via stimulating expression and activation of TGF-β type I receptor (2013)
  • Author(s): Sakata, K., et al
  • Organizer: The 20thAnnual Meeting ofThe Japanese Society for the Research of Hepatic Cells
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場, 大阪
  • Year and Date: 2013-09-27
• [Presentation] C型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼによるTGF-βシグナル活性化を介した肝線維化誘導機構の検討 (2012)
  • Author(s): 坂田幸大郎, ほか
  • Organizer: 第39回日本肝臓学会東部会
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル新高輪, 東京
  • Year and Date: 2012-12-07
• [Presentation] C型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼによるTGF-β疑似活性を介する肝線維化 (2012)
  • Author(s): 小嶋聡一, ほか
  • Organizer: 第19回肝細胞研究会
  • Place of Presentation: 北海道大学, 北海道
  • Year and Date: 2012-06-29
• [Presentation] C型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼによるTGF-β疑似活性の発現 (2012)
  • Author(s): 坂田幸大郎, ほか
  • Organizer: 第48回日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: ホテル日航金沢, 石川
  • Year and Date: 2012-06-08
• [Presentation] HCV NS3 Protease Mimics TGF-β and Activates TGF-β Signals via Type I Receptor (2012)
  • Author(s): 坂田幸大郎, ほか
  • Organizer: The 1st Int Symp on Latent TGF-β Activation
  • Place of Presentation: 理研神戸研究所, 神戸
  • Year and Date: 2012-02-25
• [Presentation] C型ウイルスNS3プロテアーゼによるTGF-βI型受容体を介したTGF-βシグナルの活性化 (2011)
  • Author(s): 坂田幸大郎, ほか
  • Organizer: 第25回肝類洞細胞研究会学術集会
  • Place of Presentation: 東京ガーデンパレス, 東京
  • Year and Date: 2011-12-17
• [Presentation] HCV NS3 protease mimics TGF-β and activates TGF-β signals via Type I Receptor (2011)
  • Author(s): Kojima, S., et al
  • Organizer: The 62ndAnnual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases : The Liver Meeting 2011
  • Place of Presentation: Boston, MA, USA
  • Year and Date: 2011-11-08
• [Presentation] HCV NS3 protease mimics TGF-β and activates TGF-β signals via Type I Receptor (2011)
  • Author(s): Kojima, S., et al
  • Organizer: 16th Int Symp on Cells of the Hepatic Sinusoid
  • Place of Presentation: Firenze, Italy
  • Year and Date: 2011-09-22
• [Remarks]
  • URL: http://www.riken.jp/pr/press/2013/20131127_1/
• [Remarks] 理研報道発表資料「C型肝炎ウイルス(HCV)が肝線維化を進行させるメカニズムを解明」2013年11月27日
• [Remarks] 日刊工業新聞「理研線維化の仕組み解明C型肝炎ウイルス結合組織を増加」2013年12月5日
• [Remarks] 科学新聞「C型肝炎ウイルスが肝線維化進行理研新たな分子メカニズム解明」2014年1月1日
• [Remarks] NHK総合テレビニュース「C型肝炎ウイルス(HCV)が肝線維化を進行させるメカニズムを解明」2014年1月4日
• [Remarks] フジサンケイビジネスアイ「ScienceViewC型肝炎ウイルスが肝線維化を進行させる仕組み解明」2014年2月12日
• [Patent(Industrial Property Rights)] TGF-β受容体の活性化を抑制する活性を有する化合物, そのスクリーニング方法, 並びにC型ウイルスに起因する疾患の予防又は治療のための組成物 (2011)
  • Inventor(s): 小嶋聡一, 原詳子, 松本武久, 高谷大輔
  • Industrial Property Rights Holder: 理化学研究所
  • Industrial Property Rights Type: PCT
  • Industrial Property Number: JP2011/069620
  • Filing Date: 2011-08-30
  • Overseas