2012 Fiscal Year Annual Research Report
臓器連関と慢性炎症による心血管疾患発症・進展分子機構の解明と診断・治療法への応用
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23390203
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
眞鍋 一郎 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (70359628)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | メタボリックシンドローム / 心不全 / 慢性炎症 / 脂肪酸 / 臓器連関 |
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| Research Abstract |
我々はこれまでに、肥満した脂肪組織に明確な炎症が生じること、さらに、肥満脂肪組織から分泌が増加する遊離脂肪酸が、血管と膵ランゲルハンス島で炎症を惹起することを明らかにした。これらの結果は、メタボリックシンドロームと、動脈硬化性心血管疾患、糖尿病や慢性腎臓病の発症･進展において、慢性炎症が重大な役割を果たすこと、また、これら臓器は密接に連関しながら、病態が進行することを示唆する。そこで、本研究計画では、臓器連関、特に脂肪と心血管系、腎臓･骨格筋と心臓との連関によって、どのようにして炎症プロセスと臓器機能障害が誘導･進展するのか、その分子機構を検討し、肥満やメタボリックシンドロームで心血管･代謝･腎疾患が発症･進展する分子メカニズムを明らかにすることを目的とした。同時に、臓器連関と炎症プロセスへの介入による治療法開発のため基盤の確立と、新規検査法への応用を目指した。そのため、①遊離脂肪酸による心機能障害と血管病変形成機序の解析（心－脂肪連関）に関しては、肥満脂肪細胞からの放出が増加する遊離脂肪酸、特に飽和脂肪酸の役割に着目した解析を行った。糖尿病モデルマウスにおける心機能、また、遊離脂肪酸の影響を検討した。また、遊離脂肪酸により心臓にマクロファージが集積することを見いだした。②心－腎連関による心臓線維化に関しては、腎臓特異的な遺伝子改変マウスを用い、このマウスにおける心臓のフェノタイプ解析を進め、腎臓が心臓での適応応答に必須であることを見いだした。さらに、このメカニズムの解析を行い、腎臓から分泌されるメディエータを複数同定した。③心－骨格筋連関による心不全誘導のメカニズムの解析に関しては、細胞共培養系を用いて、骨格筋細胞と心筋細胞の相互作用を検討した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
心―脂肪連関、血管―脂肪連関、心ー腎連関、心ー骨格筋連関に関して、新しいメディエータの同定や、免疫細胞の機序について、ほぼ順調に解析が進んでいる。特に、遊離脂肪酸が血管平滑筋細胞に与える影響の詳細な分子機序を同定した。また、心―腎連関について、免疫系を介した全く新しい機序が機能していることを明確にした。
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| Strategy for Future Research Activity |
①遊離脂肪酸による心機能障害と血管病変形成機序の解析。心筋における炎症機序の意義についてさらに解析を進める。特に、②項の解析により、マクロファージの恒常性維持機構も明らかとなっており、マクロファージの多彩な機能に着目した解析を進める。
②心－腎連関による心臓線維化促進機構の解析。腎臓から分泌されるメディエータの意義についてさらに解析を進める。また、免疫細胞の由来について、骨髄以外にも脾臓や心臓局所の可能性を検討する。さらに、心臓への圧負荷がどのように腎臓に影響するかを検討する。
③心－骨格筋連関による心不全発症機序の解析。引き続きマイオカインの同定を進める。
④同定された分子機序による診断・治療法の開発。②項で同定されたメディエータについて、治療的効果の有無をマウスモデルを用いて検討する。
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[Journal Article] Saturated Fatty Acid and TLR Signaling Link b Cell Dysfunction and Islet Inflammation2012
Author(s)
Eguchi K, Manabe I, Oishi-Tanaka Y, Ohsugi M, Kono N, Ogata F, Yagi N, Ohto U, Kimoto M, Miyake K, Tobe K, Arai H, Kadowaki T, Nagai R
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Journal Title
Cell Metabolism
Volume: 15
Pages: 518-533
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