難治性コモン不整脈における遺伝子ー環境因子相互作用:GWASデータに基づく検討

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23390205
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 古川 哲史 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (80251552)
• Keywords: 不整脈 / 心臓突然死 / 心房細動 / GWAS / 遺伝子変異 / 遺伝子多型 / 炎症 / 酸化ストレス

Research Abstract

(1)心房細動のGWAS研究をさらに展開し、開始時の6遺伝リスクから12遺伝リスクに対象が大幅に増えた。
このうち6つは人種を超えたリスク、4つは欧米人特異的リスク、2つは日本人特異的リスクであった(論文投稿中)。
(2)今年は、12リスクのうち有意水準の高かった2リスク(ラボネームAF1,AF2)の機能解析を行った。AF1は近傍の遺伝子Pix2の転写調節をエピゲノム制御することが明らかとなった。AF2は、心筋細胞の細胞周期を影響することにより細胞増殖に影響することが示唆された。
(3)心房細動と炎症の研究では、心房伸展によりpannexin-2を介してATPが放出され、これがマクロファージの遊走を刺激すること、これが心房リモデリング、心房頻脈性不整脈の誘発に関与することが判明した(論文投稿中)。一方、TLR4のKOマウスを用いた検討では、圧負荷刺激や高血糖などで野生型マウスとKOマウスで差を認めず、TLR4は心房リモデリングへの影響は大きくないものと考えられた。
(4)突然死のGWASで同定されたNOS1APの研究では、NOS1AP KOでベースラインから酸化ストレスの影響が強く、圧負荷により酸化ストレスの影響、心機能の低下が野生型マウスに比べてKOマウスで強く、死亡率も有意に増加した。NOS1APは、酸化ストレスの増強により突然死を増加させたことが示唆される。
(5)ヒスープルキンエ系特異的に発現する転写因子のKOマウスを作成し解析したところ、ベースラインで不整脈の出現が増加し、心筋梗塞後の不整脈出現が有意に増加した。複数のヒトの家族性突然死症候群で遺伝子変異、遺伝子多型の探索をしたところ、2家系で遺伝子変異が同定され、6患者で希少遺伝子多型の存在が確認された。同遺伝子はヒト突然死の新たな原因遺伝子であることが示唆される。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

pannexin-2およびNOS1APの解析はおおむね終了し、論文投稿あるいは論文準備中となり、当初の計画は順調に進んでいる。これに加えて、心房細動のGWAS研究がさらに発展し、申請時明らかになっていた6リスクから12リスクに対象が倍増した。研究過程で当初想定していなかった心臓突然死の新たな候補が想定され、ヒト疾患でも遺伝子異常、遺伝子多型が同定された。この2点から、当初の計画以上に進展していると自己評価する。

Strategy for Future Research Activity

新たに同定された心臓突然死原因遺伝子の候補の解析を中心に行い、候補から確立した概念とすることが次年度の達成課題と考える。それ以降は、同遺伝子類縁遺伝子が2つほど想定されることから、これらがヒト心臓突然死の原因遺伝子となるかを新たな検討項目として追加する。
心房細動GWAS結果の機能解析は、候補遺伝子が12と倍増したことから、すべてを検討することには無理がある。そこで、優先順位を絞ってオーダーメイド医療へ実現性が高いものから解析を行うことを計画する。

Research Products

• [Journal Article] Region- and condition-dependence of the membrane and Ca2+ clocks in the sinus node (2012)
  • Author(s): Kurokawa J, Furukawa T
  • Journal Title: Circulation Journal Volume: 76 Pages: 293-294
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Atrial fibrillation and inflammation (2011)
  • Author(s): Furukawa T, Oishi S, Sasano T
  • Journal Title: Nihon Yakurigaku Zasshi Volume: 138 Pages: 192-195
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Circulating KCNH2 current-activating factor in patients with heart failure and ventricular tachyarrhythmia (2011)
  • Author(s): Siguyama H, Nakamura K, Morita H, Akagi S, Tani Y, Katayama Y, Nishii N, Miyoshi T, Nagase S, Kohno K, Kusano FK, Ohe T, Kurokawa J, Furukawa T, Ito H
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 6 Pages: e19897
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ヒトiPS由来心筋の電気生理学的性質におよぼす分化誘導時間の影響 (2012)
  • Author(s): 黒川洵子、遠山周吾、村田光繁、古川哲史、福田恵一
  • Organizer: 第132回日本薬学会年会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2012-03-29
• [Presentation] Atrial fibrillation-associated locus 4q25 has the cis-regulatory function toward the neighboring PITX2 gene (2012)
  • Author(s): Ebana Y, Ozaki K, Tanaka T, Isobe M, Furukawa T
  • Organizer: The 76^<th> Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2012-03-18
• [Presentation] A variant in locus of caveolin 1 confers atrial fibrillation anf left atrial enlargement (2012)
  • Author(s): Ebana Y, Makita S, Hirao K, Arai H, Isobe M, Furukawa T
  • Organizer: The 76^<th> Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2012-03-18
• [Presentation] Genetic deletion of Nos1ap enhanced cardiac impairment and death on oxidative stress induced by doxorubicin (2012)
  • Author(s): Sasano T, Tsuchiya J, Okamura T, Katou N, Hirao K, Isobe M, Furukawa T
  • Organizer: The 76^<th> Annual Scientific Meeting of the Japanese circulation Society
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2012-03-18
• [Presentation] Scna1a mutant knock-in mouse revealed sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP) in Dravet syndrome as cardiac arrhythmia origin (2012)
  • Author(s): Sasano T, Horigome Y, Koizumi A, Takahashi Y, Ogiwara I, Furukawa T
  • Organizer: The 76^<th> Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2012-03-18
• [Presentation] Polymorphisms on atrial fibrillation-associated locus 4q25 could accelerate the disease onset and the recurrence after pulmonary vein isolation (2012)
  • Author(s): Ebana Y, Hachiya H, Inaba O, Nitta J, Swawabe M, Nogami A, Takahashi A, Nakamura H, Hirao K, Isobe M, Furukawa T
  • Organizer: The 76^<th> Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2012-03-17
• [Presentation] 心筋L型カルシウム電流に対するジヒドロテストステロンの非ゲノム作用の性差に対する交感神経系刺激の関与 (2012)
  • Author(s): Fernando Lopez-Redondo, 黒川洵子、古川哲史
  • Organizer: 第85回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2012-03-14
• [Presentation] ATP放出抑制はマウス圧負荷モデル心房における催不整脈性を抑制する (2012)
  • Author(s): 大石咲子、笹野哲郎、古川哲史
  • Organizer: 第85回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2012-03-14
• [Presentation] マウス胎児心臓における冠血管走行の性差 (2011)
  • Author(s): 児玉昌美、萩原理生、有馬勇一郎、西山功一、栗原裕基、古川哲史、黒川洵子
  • Organizer: 第34回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2011-12-13
• [Presentation] Stretch-induced ATP release from atrial myocytes as a trigger of inflammation and atrial tachyarrhythmias (2011)
  • Author(s): Furukawa T, Oishi S, Sasano T
  • Organizer: The 28^<th> Annual Meeting of the International Society for Heart Research Japanese Section
  • Place of Presentation: 東京(招待講演)
  • Year and Date: 2011-12-02
• [Presentation] Genetics deletion of transcription factor in cardiac conduction system mimicked early repolarization syndrome in mouse (2011)
  • Author(s): Sasano T, Koizumi A, Kimura W, Miura N, Hirao K, Isobe M, Furukawa T
  • Organizer: The 28^<th> Annual Meeting of the International Society for Heart Research Japanese Section
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2011-12-02
• [Presentation] NOS1AP deletion enhanced ventricular arrhythmogenicity and cardiac death in pressure overloaded conduction (2011)
  • Author(s): Sasano S, Hirao K, Okamura T, Kato N, Isobe M, Furukawa T
  • Organizer: The 28^<th> Annual Meeting of the International Society for Heart Research Japanese Section
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2011-12-02
• [Presentation] Hyperthermia-induced arrhythmias and sudden death in mouse model of Dravet syndrome (2011)
  • Author(s): Sasano T, Horigome Y, Takahashi Y, Ogiwara I, Isobe M, Furukawa T
  • Organizer: The 28^<th> Annual Meeting of the International Society for Heart Research Japanese Section
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2011-12-02
• [Presentation] Hyperthermia-induced ventricular tachycardia and sudden cardiac death in mouse model of Dravet syndrome (2011)
  • Author(s): Sasano T, Horigome Y, Takahashi Y, Ogiwara I, Furukawa T
  • Organizer: 4^<th> Asia Pacific Heart Rhythm Society scientific Session (APHRS 2011), 26^<th> Annual Scientific Session of tne Japanese Heart Rhythm Society, 28^<th> Annual Scientific Session of the Japanese Society of Electrophysiology
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2011-09-22
• [Presentation] Genetic risks of atrial fibrillation in Japan (2011)
  • Author(s): Furukawa T
  • Organizer: 4^<th> Asia Pacific Heart Rhythm Society scientific Session (APHRS 2011), 26^<th> Annual Scientific Session of the Japanese Heart Rhythm Society, 28^<th> Annual Scientific Session of the Japanese Society of Electrophysiology
  • Place of Presentation: 福岡(招待講演)
  • Year and Date: 2011-09-21
• [Presentation] A variant in locus of caveolin 1 confers atrial fibrillation and left atrial enlargement (2011)
  • Author(s): Kishihara Y, Ebana Y, Hachiya H, Hirao K, Isobe M, Furukawa T
  • Organizer: 4^<th> Asia Pacific Heart Rhythm Society scientific Session (APHRS 2011), 26^<th> Annual Scientific Session of the Japanese Heart Rhythm Society, 28^<th> Annual Scientific Session of the Japanese Society of Electrophysiology
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2011-09-21
• [Presentation] Non-genomic regulation of K+ and Ca2+ channels by sex hormones (2011)
  • Author(s): Furukawa T
  • Organizer: 4^<th> Asia Pacific Heart Rhythm Society scientific Session (APHRS 2011), 26^<th> Annual Scientific Session of the Japanese Heart Rhythm Society, 28^<th> Annual Scientific Session of the Japanese Society of Electrophysiology
  • Place of Presentation: 福岡(招待講演)
  • Year and Date: 2011-09-20
• [Presentation] J wave syndrome-early repolarization or delayed depolarization? (2011)
  • Author(s): Furukawa T
  • Organizer: 4^<th> Asia Pacific Heart Rhythm Society scientific Session (APHRS 2011), 26^<th> Annual Scientific Session of the Japanese Heart Rhythm Society, 28^<th> Annual Scientific Session of the Japanese Society of Electrophysiology
  • Place of Presentation: 福岡(招待講演)
  • Year and Date: 2011-09-20
• [Presentation] Atrial fibrillation-associated locus 4q25 has the cis-regulatory function toward the neighboring genes (2011)
  • Author(s): Ebana Y, Hachiya H, Hirao K, Isobe M, Furukawa T
  • Organizer: 4^<th> Asia Pacific Heart Rhythm Society scientific Session (APHRS 2011), 26^<th> Annual Scientific Session of the Japanese Heart Rhythm Society, 28^<th> Annual Scientific Session of the Japanese Society of Electrophysiology
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2011-09-20
• [Presentation] NOS1AP destruction enhanced susceptibility to oxidative stress in doxorubicin-induced cardiomyopathy (2011)
  • Author(s): Tsuchiya J, Sasano T, Okamura T, Kato N, Furukawa T
  • Organizer: 4^<th> Asia Pacific Heart Rhythm Society scientific Session (APHRS 2011), 26^<th> Annual Scientific Session of the Japanese Heart Rhythm Society, 28^<th> Annual Scientific Session of the Japanese Society of Electrophysiology
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2011-09-20
• [Presentation] Genetic destruction of transcription factor in His-Purkinje system mimicked J wave syndrome in mouse (2011)
  • Author(s): Koizumi A, Sasano T, Kimura W, Miura N, Furukawa T
  • Organizer: 4^<th> Asia Pacific Heart Rhythm Society scientific Session (APHRS 2011), 26^<th> Annual Scientific Session of the Japanese Heart Rhythm Society, 28^<th> Annual Scientific Session of the Japanese Society of Electrophysiology
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2011-09-19
• [Presentation] Electrophysiological characterization of cardiomyocyte-like cells differentiated from human iPS cells (2011)
  • Author(s): Furukawa T
  • Organizer: The 75^<th> Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • Place of Presentation: 横浜(招待講演)
  • Year and Date: 2011-08-04
• [Presentation] Extracellular ATP released through pannexin-2 mediates infiltration of macrophage in stretched atrium (2011)
  • Author(s): Sasano T, Oishi S, Furukawa T
  • Organizer: The 75^<th> Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2011-08-04
• [Presentation] Contribution of Irx3 on His-Purkinje system (HPS) conduction and arrhythm ogeneity-A possible animal model for HPS-oriented arrhythmias (2011)
  • Author(s): Koizumi A, Sasano T, Miura N, Furukawa T
  • Organizer: The 75^<th> Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2011-08-04
• [Presentation] Genetic deletion of NOS1AP sensitized to sudden cardiac death after trasn verse aortic constriction (2011)
  • Author(s): Sasano T, Matsubara S, Tamura S, Isobe M, Furukawa T
  • Organizer: The 75^<th> Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2011-08-03
• [Presentation] hERGを標的とする薬物安全性評価システムの問題点と対策 (2011)
  • Author(s): 古川哲史
  • Organizer: 第38回日本トキシコロジー学術年会
  • Place of Presentation: 横浜(招待講演)
  • Year and Date: 2011-07-13
• [Presentation] Characterization of human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (2011)
  • Author(s): 李敏、黒川洵子、諌田泰成、関野祐子、古川哲史
  • Organizer: 第124回日本薬理学会関東部会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2011-06-04
• [Book] 目からウロコの心電図 (2011)
  • Author(s): 古川哲史
  • Total Pages: 129
  • Publisher: ライフメディコム