発癌の機序における線維芽細胞増殖因子の役割と新たな分子標的治療への戦略

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23390218
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Research Field: Respiratory organ internal medicine
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 別役 智子 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (60333605)
• Keywords: 肺癌 / 繊維芽細胞増殖因子

Research Abstract

近年肺癌に関して新たな分子標的薬の開発が日進月歩である。近年線維芽細胞成長因子(fibroblast growth fac tor; FGF)シグナルは、肺癌を含む多数の癌での活性化が注目され、FGF受容体チロシンキナーゼを抑制する新規分子標的薬が開発されている。我々は肺上皮細胞特異的に線維芽細胞増殖因子9 (FGF9)を強制発現することにより肺癌を発症するマウスモデルを利用し、FGFの発癌における役割を明らかにするとともに、FGF受容体チロシンキナーゼを標的とした分子標的治療に繋げる基礎的データを蓄積するlaser capture microdissection (LCM)法を駆使し分子生物学的研究を進めた。FGF9誘導肺癌における責任受容体の同定肺発生期の研究より、肺に発現するFGF受容体は4種類が同定されている。その中で、FGF9との結合が証明されている受容体はFGFR2c, FGFR3b, FGFR3c, FGFR4である(Itoh, Dev Dyn 2008)。免疫染色法にてFGF9の強制発現により形質転換する細気管支上皮細胞と腫瘍に発現するFGF受容体をスクリーニングする。さらに、SPC-rtTA, TRE-Fgf9-IRES-eGfpダブルトランスジェニックマウスに受容体欠損マウスを掛け合わせ、受容体欠損がFGF9強制発現による腫瘍形成を阻害できるか否かを決定した。FGF9の上皮細胞への効果がautocrineであるとすると、RNAスプライシングの結果として上皮に選択的に発現するb変異体である可能性が高く、肺発生期におけるこれまでの知見から、FGFR3bが責任受容体として最も可能性が高いと予測した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

人員、研究環境が整ってきていることによる。

Strategy for Future Research Activity

当初の研究計画通りに進行する。