2014 Fiscal Year Annual Research Report
腎症状を呈する新規ファブリー病モデルマウスの病態の解析と応用
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23390223
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
丸山 弘樹 新潟大学, 医歯(薬)学総合研究科, 特任教授 (10293218)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石井 達 大分大学, 医学部, 客員研究員 (00222935)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | ファブリー病 / ヘンレ上行脚太い部 / ウロモジュリン / NKCC2 / 髄質外層内帯 / 多尿 / 骨粗鬆症 / 成長障害 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
多尿を呈するG3stg/Glakoマウスを作出し、Gb3の蓄積過剰が発症に関わることを証明した（Biochem J.2013）。野生型マウスと比べて、進行する以下の所見を得た。
①ヘンレ上行脚太い部（TAL）再吸収低下：Na、K、Cl、Caの排泄分画高値、尿中排泄量高値。②尿濃縮能障害：低尿浸透圧。③糸球体濾過量低下： TALでのNaCl再吸収が低下して、尿細管糸球体フィードバックを作動。④細胞外液量減少：血圧低下。⑤成長障害：低体重、短脛骨長。⑥骨粗鬆症：血漿ALP高値、副甲状腺機能亢進症。PTHが近位尿細管でのP再吸収抑制（Pの排泄分画高値）。大腿骨骨量減少。骨形計測で高骨回転。⑦組織障害：TALの組織障害の出現時期と強さには部位により異なる。髄質外層内帯のmTALから始まり、外帯のmTAL、最後に皮質cTALに広がる。TAL細胞の空胞変性（Gb3蓄積）、胞体と核の膨化、細胞浸潤を認める。TALの間質線維化の出現時期と強さの部位による差違もTAL障害と同じ順である。電子顕微鏡でTAL細胞に層状構造物。糸球体、近位尿細管：異常なし。⑧免疫組織化学染色：UMODの腎臓内分布の異常は、⑦組織障害のパターンと一致した。障害部位では本来の細胞内局在（管腔側に発現）が消失。NKCC2の染色が低下。⑨腎の遺伝子発現、蛋白産生の異常：リアルタイムPCRでUMODとNKCC2のmRNA発現は有意な相関。G3stg/Glakoマウスでは、両遺伝子の発現が減弱。線維化、炎症に関わるサイトカイン、ケモカインとそのレセプターのmRNA発現が増強し、いずれもUMODmRNA発現と有意な逆相関。ウエスタンブロットでUMODとNKCC2の蛋白産生低下。TAL障害による尿中電解質異常、尿濃縮力低下、血圧低下、腎機能障害、骨障害による血中電解質異常、成長障害であると考えられた。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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