2011 Fiscal Year Annual Research Report
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23390229
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
山田 秀臣 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60396752)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高橋 祐二 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (00372392)
後藤 順 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (10211252)
関 常司 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (30206619)
堀田 晶子 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (20534895)
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| Keywords | 片頭痛 / 尿細管性アシドーシス / NBCe1変異 |
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| Research Abstract |
NBCe1(SLC4A4)遺伝子解析:NBCe1は4q21の片頭痛感受性遺伝子座(Am J Hum Genet73:986,2003)の近傍に位置する遺伝子座SLC4A4に属し、サブタイプのNBCe1Cは主に脳に限局して発現している。このNBCe1のホモ変異によって引き起こされる近位尿細管性アシドーシス(OMIM60428)症例は眼症状や片頭痛を伴う。同定された変異はNBCe1の各エクソンに広く分布している。現在精力的に片頭痛症例および対照群DNAでNBCe1のゲノム解析を行なっている。
IRBIT(AHCYLI)遣伝子解析:IRBITがNBCe1のB,Cヴァリアントに特異的なN末配列に結合することによりその正常機能発現に必須であり、NBCe1の機能低下の原因として病態への関与が示唆されている。片頭痛患者においてゲノム解析を試みている。
NBCe1完全機能欠損およびヴァリアント特異的機能欠損マウスの解析:野生型、NBCel機能完全欠損マウス(NBCe1^<W516X/W516X>)、およびNBCe1ヴァリアント特異的機能欠損マウス(Ahcyl1l^<tm1Kmik>)の大脳皮質から既報の方法(J Neurosci17:6850,1997)に従い培養アストロサイト細胞を試みていく。
NBCe1変異の機能解析=NBCe1変異体の機能解析については、アフリカツメカエル卵母細胞のtwo-electrode voltag clamp法を用いてNBCe1電流を測定とHEK293細胞に遺伝子発現させてNBCe1輸送活性を測定する。また変異体やWTと共発現させて細胞膜発現機能の異常の有無を検討している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
NBCe1のSNPデーターベースのコンストラクト解析により、50%程度の機能低下を引き起こすSNPを報告している。更にNBCe1のノックインマウスの解析を報告し、眼症状(白内障)や重篤な近位尿細管性アシドーシスを生じていることが確認できた。現在長期生存を試み、脳症状出現や病理的変化の検討を行なっている。また片頭痛のデーターベースよりNBCe1の変異体の確認は順調に行われている。
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| Strategy for Future Research Activity |
片頭痛患者の遺伝子解析からNBCe1の変異体(hetero/homo)の更なる確認作業と確認された変異体の機能解析を行なっていく。
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[Journal Article] Severe Metabolic Acidosis Causes Early Lethality in NBC1 W516X Knock-in Mice as a Model of Human Isolated Proximal Renal Tubular Acidosis2011
Author(s)
Lo Y, BS, Yang S, Seki G, Yamada H, Horita S, Yamazaki O, Fujita T, MD, Usui T, Tsai J, Yu I, PhD6, Lin S, Lin S
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Journal Title
Kidney Int
Volume: 79
Pages: 730-741
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