2011 Fiscal Year Annual Research Report
ポリグルタミン病における細胞周期およびJNKシグナル異常の病態解明と治療法開発
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23390230
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
勝野 雅央 名古屋大学, 医学系研究科, 特任准教授 (50402566)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
祖父江 元 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (20148315)
田中 章景 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (30378012)
足立 弘明 名古屋大学, 医学系研究科, 特任講師 (40432257)
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| Keywords | 球脊髄性筋萎縮症 / ポリグルタミン / 転写障害 / CGRP1 / 神経ペプチド / セロトニン受容体 / 運動ニューロン |
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| Research Abstract |
球脊髄性筋萎縮症(SBMA)はアンドロゲン受容体(AR)遺伝子のCAG繰り返し塩基配列の異常延長を原因とする運動ニューロン疾患であり、テストステロン依存性の変異ARの核内蓄積が転写障害を誘導することが知られているが、変異ARがどのようにニューロンの変性を惹起するのかについては、分子機構が明らかにされていない。AR-97Qマウスの脊髄では運動障害発症前からcalcitonin gene-related peptide alpha (CGRP1)の発現が亢進しており、CGRP1はJNK経路の活性化を介して細胞障害を誘導することが、これまでの検討により示されている。また、AR-97QマウスとCGRP1ノックアウトマウスを交配するとCGRP1の発現抑制によりマウスの運動機能や病理変化が改善することも明らかとなっている。本研究では、CGRP1の産生を抑制する作用が知られている各種のセロトニン受容体(5-HT1B/1D)アゴニストのうち、培養細胞モデルを用いたスクリーニングの結果最も強い病態抑止効果が認められたnaratriptanについて、AR-97Qマウスに経口で投与し効果を解析した。その結果、naratriptanの経口摂取によりMKP1 (mitogen-activated proteinkinase phosphatase 1)の発現誘導を介してCGRP1の発発現が抑制され、マウスの筋萎縮・運動機能・寿命が有意に改善し、病理学的にも運動ニューロンの萎縮や反応性グリオーシスが軽減した。さらに、naratriptanは培養細胞モデルにおいても、AR-97Qマウスにおいても、JNK経路を抑制することが示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
SBMAにおける運動ニューロン変性へのJNK経路の関与を培養細胞およびマウスモデルのレベルで明らかにすることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
JNK経路の異常活性化とその他の神経障害性ストレス(酸化ストレス・転写障害・オートファジー異常)などとの関係を検討する。また、JNK阻害剤による神経保護作用の分子機所を明らかにする。
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[Presentation] Central motor conduction time (CMCT) in patients with spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA)2011
Author(s)
Suzuki K, Katsuno M, Banno H, Suga N, Hashizume A, Hara T, Hama T, Nakamura T, Hirayama M, Tanaka F, Sobue G
Organizer
15th Congress of the European Federation of Neurological Societies
Place of Presentation
Budapest, Hungary
Year and Date
20110910-20110913
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[Presentation] Effect of leuprorelin in patients with spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA) : a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial2011
Author(s)
Banno H, Katsuno M, Suzuki K, Takeuchi Y, Kawashima M, Yabe I, Sasaki H, Aoki M, Morita M, Nakano I, Kanai K, Ito S, Ishikawa K, Mizusawa H, Yamamoto T, Tsuji S, Hasegawa K, Shimohata T, Nishizawa M, Miyajima H, Kanda F, Watanabe Y, Nakashima K, Tsujino A, Yamashita T, Uchino M, Fujimoto Y, Tanaka F, Sobue G; for the Japan SBMA Interventional Trial for TAP-144-SR (JASMITT) study group
Organizer
63rd American Academy of Neurology Annual Meeting
Place of Presentation
Honolulu, USA
Year and Date
20110411-20110416
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