2012 Fiscal Year Annual Research Report
ポリグルタミン病における細胞周期およびＪＮＫシグナル異常の病態解明と治療法開発
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23390230
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
勝野 雅央 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50402566)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
祖父江 元 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20148315)
田中 章景 横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30378012)
足立 弘明 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), COE特任准教授 (40432257)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | ポリグルタミン / マイクロアレイ / 運動ニューロン / 神経変性疾患 / CGRP1 / JNK / 球脊髄性筋萎縮症 / naratriptan |
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| Research Abstract |
ポリグルタミン病におけるニューロン死の病態を明らかにするため、球脊髄性筋萎縮症（SBMA）モデルマウスの脊髄から抽出したmRNAを用いてマイクロアレイ解析を行い、発症前から対照（野生型マウスおよび正常ヒトアンドロゲン受容体（AR）を過剰発現したトランスジェニックマウス）と比較し有意に発現の亢進のみられる13の遺伝子を同定し、そのうち多機能神経ペプチドであるcalcitonin/calcitonin-related polypeptide（CGRP1）がSH-SY5Y細胞で過剰発現すると細胞死を誘導すること、およびCGRP1のノックダウンや薬物学的阻害によりSBMAの原因蛋白質である変異アンドロゲン受容体の毒性を抑制することを明らかにした。その分子機序として、CGRP1がc-Junのリン酸化を介してJNKシグナルを活性化すること、および変異アンドロゲン受容体の細胞毒性がJNK阻害剤によって抑制されることが示された。さらに、SBMAモデルマウス（AR-97Q）とCGRP1ノックアウトマウスを交配し表現型の解析を行ったところ、CGRP1の発現抑制によりSBMAマウスの運動ニューロンにおけるc-Junのリン酸化が抑制されるとともに、運動機能や生存率に有意な改善が認められた。CGRP1をターゲットとした治療法を開発するため、低分子化合物によるCGRP1の発現を抑制する低分子化合物をスクリーニングしたところ、naratriptanなどのセロトニン受容体アゴニストがCGRP1の発現量を低下させ、JNKシグナルを抑制することによって運動ニューロン死を抑制することが示された。NaratriptanによるCGRP1-JNKシグナルの抑制は運動ニューロン変性機序を抑制する治療法となりうると考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究ではポリグルタミン病における細胞周期およびＪＮＫシグナル異常の病態解明と治療法開発を研究目的としており、今年度の研究でJNKシグナルの異常による神経変性のメカニズムが明らかとなり、おおむね順調に進展していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は細胞周期の異常を介した神経変性のメカニズムについても解析を進め、JNKシグナル異常と細胞周期異常の関連についても明らかにしていく予定である。
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[Journal Article] Naratriptan mitigates CGRP1-associated motor neuron degeneration caused by an expanded polyglutamine repeat tract.2012
Author(s)
Minamiyama M, Katsuno M, Adachi H, Doi H, Kondo N, Iida M, Ishigaki S, Fujioka Y, Matsumoto S, Miyazaki Y, Tanaka F, Kurihara H, Sobue G.
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Journal Title
Nat Med.
Volume: 18
Pages: 1531-1538
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Longitudinal changes of outcome measures in spinal and bulbar muscular atrophy.2012
Author(s)
Hashizume A, Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Suga N, Mano T, Atsuta N, Oe H, Watanabe H, Tanaka F, Sobue G.
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Journal Title
Brain.
Volume: 135
Pages: 2838-2848
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Cell cycle dysregulation in motor neurons of spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA).2012
Author(s)
Katsuno M, Adachi H, Kondo N, Minamiyama M, Doi H, Matsumoto S, Miyazaki Y, Iida M, Nakatsuji H, Tanaka F, Sobue G.
Organizer
23rd International Symposium on ALS/MND.
Place of Presentation
Chicago, USA
Year and Date
20121205-20121207
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[Presentation] Longitudinal changes of outcome measures in spinal and bulbar muscular atrophy.2012
Author(s)
Hashizume A, Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Suga N, Mano T, Atsuta N, Oe H, Watanabe H, Tanaka F, Sobue G.
Organizer
23rd International Symposium on ALS/MND.
Place of Presentation
Chicago, USA
Year and Date
20121205-20121207
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[Presentation] Naratriptan ameliorates SBMA pathology by the repression of CGRP1-activated JNK pathway.2012
Author(s)
Minamiyama M, Katsuno M, Adachi H, Doi H, Kondo N, Iida M, Ishigaki S, Fujioka Y, Matsumoto S, Miyazaki Y, Tanaka F, Kurihara H, Sobue G.
Organizer
Neuroscience 2012
Place of Presentation
New Orleans, USA
Year and Date
20121013-20121017
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[Presentation] CGRP1 is the new therapeutic target for SBMA (Spinal and Bulbar Muscular Atrophy).2012
Author(s)
Minamiyama M, Katsuno M, Adachi H, Doi H, Kondo N, Iida M, Ishigaki S, Fujioka Y, Matsumoto S, Miyazaki Y, Tanaka F, Kurihara H, Sobue G.
Organizer
11th Biennial Meeting of the Asian Pacific Society for Neurochemistry.
Place of Presentation
神戸国際会議場（神戸）
Year and Date
20120930-20121002
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