2013 Fiscal Year Annual Research Report
ポリグルタミン病における細胞周期およびＪＮＫシグナル異常の病態解明と治療法開発
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23390230
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
勝野 雅央 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50402566)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
祖父江 元 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20148315)
足立 弘明 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 寄附講座准教授 (40432257)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | ポリグルタミン病 / 運動ニューロン / 細胞周期 / JNK / 神経変性 / サイクリン依存性キナーゼ |
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| Research Abstract |
ポリグルタミン病はCAG繰り返し塩基配列の異常延長を原因とする遺伝性神経変性疾患で、変異蛋白質が神経細胞内に集積することが中心的病態であり、治療法開発の重要なターゲットであると考えられているが、集積した変異蛋白質がどのようにしてニューロンの機能障害や細胞死を招くのかについては不明である。本研究の目的は、ポリグルタミン病の初代培養ニューロン・動物モデルや患者剖検組織などを用い、とくに細胞周期調節異常およびJNK経路の異常活性化が神経変性に果たす役割に注目して、分子メカニズムを包括的に解析することである。
本年度は、ポリグルタミン病のひとつである球脊髄性筋萎縮症（SBMA）について、マウス初代培養ニューロンモデルを用いて、その病態解明と治療法開発を行った。マウス初代培養ニューロンにSBMAの原因遺伝子である変異アンドロゲン受容体（AR）を発現させたところ、p21やp15などの細胞周期抑制因子の発現レベルが低下し、E2F1、cyclin D1、PCNAなど細胞周期関連分子の発現が増加した。この細胞モデルに細胞周期抑制剤であるflavopiridol（サイクリン依存性キナーゼ阻害剤）を投与したところ、細胞死が抑制され、細胞障害の指標であるLDHのレベルが低下した。また、変異ARの発現により、マウス初代培養ニューロンにおけるリン酸化c-junの量も増加したため、治療的介入としてJNK阻害剤を投与したところ、細胞死が部分的に抑制されたが、その効果はサイクリン依存性キナーゼ阻害剤には及ばなかった。
以上から、SBMAの病態には細胞周期異常とJNK活性化の双方が関与していること、および少なくともマウス初代培養ニューロンモデルでは前者の寄与のほうが大きいことが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Tongue pressure as a novel biomarker of spinal and bulbar muscular atrophy.2014
Author(s)
Mano T, Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Suga N, Hashizume A, Araki A, Watanabe H, Tanaka S, Yamamoto M, Sobue G.
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Journal Title
Neurology.
Volume: 82
Pages: 255-262
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A functional deficiency of TERA/VCP/p97 contributes to impaired DNA repair in multiple polyglutamine diseases.2013
Author(s)
Fujita K, Nakamura Y, Oka T, Ito H, Tamura T, Tagawa K, Sasabe T, Katsuta A, Motoki K, Shiwaku H, Sone M, Yoshida C, Katsuno M, Eishi Y, Murata M, Taylor JP, Wanker EE, Kono K, Tashiro S, Sobue G, La Spada AR, Okazawa H.
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Journal Title
Nat Commun.
Volume: 4
Pages: 1816
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] p62/SQSTM1 differentially removes the toxic mutant androgen receptor via autophagy and inclusion formation in a spinal and bulbar muscular atrophy mouse model.2013
Author(s)
Doi H, Adachi H, Katsuno M, Minamiyama M, Matsumoto S, Kondo N, Miyazaki Y, Iida M, Tohnai G, Qiang Q, Tanaka F, Yanagawa T, Warabi E, Ishii T, Sobue G.
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Journal Title
J Neurosci.
Volume: 33
Pages: 7710-7727
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Heat shock factor-1 (Hsf-1) controls pathological lesion distribution of polyglutamine-induced motor neuron disease.2013
Author(s)
Kondo, N., Katsuno, M., Adachi, H., Minamiyama, M., Matsumoto, S., Nakatsuji, H., Miyazaki, Y., Iida, M., Tohnai, G., Sobue, G.
Organizer
The 24th International Symposium on ALS/MND
Place of Presentation
Milan, Italy
Year and Date
20131205-20131207
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[Presentation] Deficits in brain-derived neurotrophic factor may underlie motor dysfunction in spinal bulbar muscular atrophy.2013
Author(s)
Hlievski, K., Henley, C.L., Fu, M., Katsuno, M., Adachi, H., Sobue, G., Breedlove, S.M., Jordan, C.L.
Organizer
Neuroscience 2013
Place of Presentation
San Diego,USA
Year and Date
20131109-20131113
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[Presentation] Genistein, a natural product derived from soybeans, ameliorates polyglutamine-mediated motor neuron disease.2013
Author(s)
Adachi, H., Qiang, Q., Hunag, Z., Jinag, Y.M., Katsuno, M., Kondo, N., Miyazaki, Y., Iida, M., Tohnai, G., Nakatsuji, H., Sobue, G.
Organizer
Neuroscience 2013
Place of Presentation
San Diego, USA
Year and Date
20131109-20131113
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