2013 Fiscal Year Annual Research Report
ｍｉＲＮＡ発現調節によるポリグルタミン病の治療法開発
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23390231
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
足立 弘明 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 寄附講座准教授 (40432257)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
祖父江 元 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20148315)
小池 春樹 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (80378174)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | 神経変性疾患 / 球脊髄性筋萎縮症 / アンドロゲンレセプター / CAGリピート / miRNA / miR-196a / CELF2 / ポリグルタミン病 |
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| Research Abstract |
神経変性疾患である球脊髄性筋萎縮症（SBMA）はポリグルタミン病のうちの1つで、難治性かつ予後不良な神経変性疾患であり、有効な治療法はこれまでのところ確立されていない。そこで本研究では、本疾患の病態メカニズムの解明と治療法の開発を行った。球脊髄性筋萎縮症（SBMA）はアンドロゲンレセプター（AR）遺伝子の第1エキソン内にあるCAGリピートの延長に起因する成人発症運動ニューロン病である。本研究では、CAGリピートが異常延長したヒト変異ARを発現する培養細胞及びトランスジェニックマウスモデル(SBMA-Tg)を使用して、生体内防御機構におけるmiRNA（micro-RNA）の関与を明らかにした。miR-196aを過剰発現させるアデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターをSBMA-Tgに投与すると、ARもターゲットとするRNA結合蛋白質であるCELF2の発現が低下して、変異ARのmRNA発現量が低下した。表現型を対照群と比較検討したところ、miR-196a投与群では、運動能、生存率、体重減少が改善した。また、miR-196a投与群では、変異ARの核内蓄積が脊髄および骨格筋で減少した。また、miR-196aは、変異AR を正常ARに比してより減少させた。投与群では肝機能、腎機能などに異常はみられなかった。miRNAは、細胞内に存在する長さ20から25塩基ほどの1本鎖RNAで、他の遺伝子の発現を調節する機能を有すると考えられているncRNAの一種である。その機能は遺伝子発現の抑制にあると考えられている。miRNA は一部のmRNA（大抵は3'側非翻訳領域）に相補的な配列を有する。このmRNAとmiRNAとの結合により、翻訳が阻害される場合、またRNA干渉のようにmRNAの分解を引き起こす。AR mRNA発現量の減少によって、SBMA-Tの表現型および病理所見も改善した。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] p62/SQSTM1 differentially removes the toxic mutant androgen receptor via autophagy and inclusion formation in a spinal and bulbar muscular atrophy mouse model.2013
Author(s)
Doi H, Adachi H, Katsuno M, Minamiyama M, Matsumoto S,Kondo N, Miyazaki Y, Iida M, Tohnai G, Qiang Q, Tanaka F, Yanagawa T, Warabi E, Ishii T, Sobue G.
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Journal Title
J Neurosci
Volume: 33
Pages: 7710-7727
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Genistein, a natural product derived from soybeans, ameliorates polyglutamine-mediated motor neuron disease.2013
Author(s)
Qiang Q, Adachi H, Huang Z, Jiang YM, Katsuno M, Minamiyama M, Doi H, Matsumoto S, Kondo N, Miyazaki Y, Iida M, Tohnai G, Sobue G.
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Journal Title
J Neurochem
Volume: 126
Pages: 122-130
DOI
Peer Reviewed
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