2013 Fiscal Year Annual Research Report
血管再生療法による脳アミロイド血管症の能動的制御とアルツハイマー病治療法の開発
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23390233
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| Research Institution | National Cardiovascular Center Research Institute |
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Principal Investigator |
猪原 匡史 独立行政法人国立循環器病研究センター, 病院, 医長 (00372590)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | アルツハイマー病 / アミロイド血管症 / 微小梗塞 / モデルマウス / βアミロイド / シロスタゾール / 臨床試験 / 医師主導治験 |
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| Research Abstract |
アルツハイマー病（AD）患者の90％以上では脳表の血管にβアミロイド（Aβ）が沈着する脳アミロイド血管症（CAA）を合併する．さらに，Aβ沈着血管の近傍には，肉眼では確認できない微小な脳梗塞（皮質微小梗塞）が散在している．これまでの研究で，皮質微小梗塞の形成にCAAと脳低灌流が協働的に作用することが明らかとなった．さらに，AD剖検脳やCAAのモデルマウス（Tg-SwDIマウス）の脳血管平滑筋細胞には，ホスホジエステラーゼIII（PDEIII）の発現が亢進していた．PDEIIIの発現が亢進するとcAMPが減少し，血管拡張能や反応性が低下することから，PDEIIIの発現亢進がAD/CAAにおける微小梗塞の発生やAβ蓄積に中心的な役割を担うという作業仮説を立てた．そこで，PDEIII特異的阻害剤シロスタゾールを0.3％含有する餌（または対照餌）をTg-SwDIマウスに4－12か月齢，または1.5－15か月齢まで投与した．シロスタゾールを投与されたTg-SwDIマウスでは，対照餌を投与されたTg-SwDIマウスと比べて以下の7項目において有意な改善が見られた：１）5%二酸化炭素吸入下での脳血管反応性，２）同吸入下での脳循環予備能，３）脳表アセチルコリン灌流下での脳血管反応性，４）脳内Aβ蓄積量の減少，５）Y迷路試験で評価される認知機能，６）蛍光標識Aβ1-40投与後のAβクリアランス速度，７）電子顕微鏡下での血管内皮細胞，平滑筋細胞，周皮細胞の形態変化．さらに，後方視的な臨床観察では，シロスタゾールを投与されていた軽度認知障害患者では，未投与患者に比べて，有意にMMSEの低下が抑制されていた．
以上より，シロスタゾールなどの血管作動薬がAD治療の新潮流となる可能性が高いと考え，多施設共同の二重盲検プラセボ対照試験を医師主導治験として開始することとなった．
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| Current Status of Research Progress |
Reason
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Cilostazol add-on therapy in patients with mild dementia receiving donepezil: a retrospective study.2014
Author(s)
Ihara M, Nishino M, Taguchi A, Yamamoto Y, Hattori Y, Saito S, Takahashi Y, Tsuji M, Kasahara Y, Takata Y, Okada M
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Journal Title
PloS ONE
Volume: 9
Pages: e89516
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Effects of intravenous administration of umbilical cord blood CD34+ cells in a mouse model of neonatal stroke.2014
Author(s)
Tsuji M, Taguchi A, Ohshima M, Kasahara Y, Sato Y, Tsuda H, Otani K, Yamahara K, Ihara M, Harada-Shiba M, Ikeda T, Matsuyama T.
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Journal Title
Neuroscience
Volume: 263
Pages: 148-158
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Development of Novel 123I-Labeled Pyridyl Benzofuran Derivatives for SPECT Imaging of β-Amyloid Plaques in Alzheimer's Disease.2013
Author(s)
Ono M, Cheng Y, Kimura H, Watanabe H, Matsumura K, Yoshimura M, Iikuni S, Okamoto Y, Ihara M, Takahashi R, Saji H.
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Journal Title
PLoS ONE
Volume: 8
Pages: e74104
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Structure-activity Relationships and in vivo Evaluation of Quinoxaline Derivatives for PET Imaging of β-Amyloid Plaques.2013
Author(s)
Yoshimura M, Ono M, Matsumura K, Watanabe H, Kimura H, Cui M, Nakamoto Y, Togashi K, Okamoto Y, Ihara M, Takahashi R, Saji H.
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Journal Title
ACS Med Chem Lett
Volume: 4
Pages: 596-600
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Visualization of Lenticulostriate Arteries by Flow-Sensitive Black-Blood MR Angiography on a 1.5T MRI System: A Comparative Study between Subjects with and without Stroke.2013
Author(s)
Okuchi S, Okada T, Ihara M, Gotoh K, Kido A, Fujimoto K, Yamamoto A, Kanagaki M, Tanaka S, Takahashi R, Togashi K.
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Journal Title
AJNR Am J Neuroradiol
Volume: 34
Pages: 780-784
DOI
Peer Reviewed
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