2013 Fiscal Year Annual Research Report
タウオパチーの早期診断と発症機構制御を可能にするリガンドの創出
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23390235
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| Research Institution | National Institute of Radiological Sciences |
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Principal Investigator |
樋口 真人 独立行政法人放射線医学総合研究所, 分子イメージング研究センター, チームリーダー (10373359)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 神経科学 / 生体分子 / 認知症 / 脳疾患研究 / 薬学 / イメージング |
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| Research Abstract |
①アミロイド病変リガンドの開発： モデルマウスおよびヒトでポジトロン断層撮影（PET）によりタウ病変を検出するためのプローブ化合物の開発を進めた。モデルマウス（タウトランスジェニックマウス）での評価によりPETプローブとして適した化合物が得られ、安全性および品質試験を経てヒトに応用した。本プローブによりヒト脳内タウ病変が選択的に画像化され、有用性の高いタウ病変プローブの開発に成功した（Neuron 2013）。
②グリア細胞受容体リガンド： 神経炎症マーカーであるトランスロケータータンパク（TSPO）を標的として、複数のTSPOリガンドを評価し、グリア細胞の各サブタイプの活性化を検出する特性に違いがあることを見出した。Aβ病変モデルであるアミロイド前駆体タンパクトランスジェニックマウスでは主にアストロサイトにTSPOが蓄積し、タウトランスジェニックマウスでは主にミクログリアにTSPOが蓄積することを利用して、それぞれのモデルマウスの脳内集積が高いPETプローブを探索した。これにより、アストロサイトのTSPOに比較的選択性が高いプローブと、ミクログリアのTSPOに比較的親和性が高いプローブを見出した。TSPOリガンドに加えて、P2Y12およびアデノシンA2受容体リガンドの作製と評価を実施した。
③グルタミン酸シクラーゼ（QC）リガンド： Aβ修飾と炎症性ケモカイン修飾の両方を担うQCを標的として、QCに結合するPETプローブを作製し、げっ歯類の生体イメージングを実現した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
タウ病変を標的としたPETプローブの開発に成功し、ヒト生体脳での画像化を実現したことから、研究は順調に推移している。タウ病変により選択性が高いプローブの開発にも着手し始めている。
神経炎症プローブやQCプローブも、概ね計画通りに化合物の作製やげっ歯類PETによる評価が進んでいる。特にTSPOを可視化するPETプローブは、モデルマウスを用いて化合物ごとの特性の違いをin vivoで評価できるシステムが確立し、当初の目標が達成されつつある。
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| Strategy for Future Research Activity |
①アミロイド病変リガンドの開発： タウ病変に対して特異性が高いプローブや、半減期が比較的長い18Fで標識されたプローブの開発を実施する。複数のタウトランスジェニックマウス系統でPET画像の比較を行い、系統ごとのタウ病変の特性の違いを評価すると共に、PETプローブ開発に適した系統を探索する。
②グリア細胞受容体リガンド： 新規TSPOプローブの特性評価を進めると同時に、TSPOリガンドを治療薬としてモデルマウスに投与した際の病態抑制効果を検討する。
③QCリガンド： PETプローブをQC阻害剤によるモデルマウス治療の評価に応用する。
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[Journal Article] Total body 100-mGy X-irradiation does not induce Alzheimer's disease-like pathogenesis or memory impairment in mice2014
Author(s)
Wang B, Tanaka K, Ji B, Ono M, Fang Y, Ninomiya Y, Maruyama K, Izumi-Nakajima N, Begum N, Higuchi M, Fujimori A, Uehara Y, Nakajima T, Suhara T, Ono T, Nenoi M
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Journal Title
J Radiat Res
Volume: 55
Pages: 84-96
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Comparison of the binding characteristics of [18F]THK-523 and other amyloid imaging tracers to Alzheimer's disease pathology2013
Author(s)
Harada R, Okamura N, Furumoto S, Tago T, Maruyama M, Higuchi M, Yoshikawa T, Arai H, Iwata R, Kudo Y, Yanai K
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Journal Title
Eur J Nucl Med Mol Imaging
Volume: 40
Pages: 125-132
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] β-Amyloid in Lewy body disease is related to Alzheimer's disease-like atrophy.2013
Author(s)
Shimada H, Shinotoh H, Hirano S, Miyoshi M, Sato K, Tanaka N, Ota T, Fukushi K, Irie T, Ito H, Higuchi M, Kuwabara S, Suhara T
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Journal Title
Mov Disord
Volume: 28
Pages: 169-175
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Superiority illusion arises from resting-state brain networks modulated by dopamine2013
Author(s)
Yamada M, Uddin LQ, Takahashi H, Kimura Y, Takahata K, Kousa R, Ikoma Y, Eguchi Y, Takano H, Ito H, Higuchi M, Suhara T
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci U S A
Volume: 110
Pages: 4363-4367
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Deficiency of schnurri-2, an MHC enhancer binding protein, induces mild chronic inflammation in the brain and confers molecular, neuronal, and behavioral phenotypes related to schizophrenia2013
Author(s)
Takao K, Kobayashi K, Hagihara H, Ohira K, Shoji H, Hattori S, Koshimizu H, Umemori J, Toyama K, Nakamura HK, Kuroiwa M, Maeda J, Atsuzawa K, Esaki K, Yamaguchi S, Furuya S, Takagi T, Walton NM, Hayashi N, Suzuki H, Higuchi M, Usuda N, Suhara T, Nishi A, Matsumoto M, Ishii S, Miyakawa T
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Journal Title
Neuropsychopharmacology
Volume: 38
Pages: 1409-1425
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Loss of branched O-mannosyl glycans in astrocytes accelerates remyelination2013
Author(s)
Kanekiyo K, Inamori K, Kitazume S, Sato K, Maeda J, Higuchi M, Kizuka Y, Korekane H, Matsuo I, Honke K, Taniguchi N
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Journal Title
J Neurosci
Volume: 33
Pages: 10037-10047
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A small-animal pharmacokinetic/pharmacodynamic PET study of central serotonin 1A receptor occupancy by a potential therapeutic agent for overactive bladder2013
Author(s)
Nakatani Y, Suzuki M, Tokunaga M, Maeda J, Sakai M, Ishihara H, Yoshinaga T, Takenaka O, Zhang MR, Suhara T, Higuchi M
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Journal Title
PLoS One
Volume: 8
Pages: e75040
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Assessment of radioligands for PET imaging of cyclooxygenase-2 in an ischemic neuronal injury model2013
Author(s)
Ji B, Kumata K, Onoe H, Kaneko H, Zhang MR, Seki C, Ono M, Shukuri M, Tokunaga M, Minamihisamatsu T, Suhara T, Higuchi M
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Journal Title
Brain Res
Volume: 1533
Pages: 152-162
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Imaging of tau pathology in a tauopathy mouse model and in Alzheimer patients compared to normal controls2013
Author(s)
Maruyama M, Shimada H, Suhara T, Shinotoh H, Ji B, Maeda J, Zhang MR, Trojanowski JQ, Lee VM, Ono M, Masamoto K, Takano H, Sahara N, Iwata N, Okamura N, Furumoto S, Kudo Y, Chang Q, Saido TC, Takashima A, Lewis J, Jang MK, Aoki I, Ito H, Higuchi M
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Journal Title
Neuron
Volume: 79
Pages: 1094-1108
DOI
Peer Reviewed
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