2014 Fiscal Year Annual Research Report
タウオパチーの早期診断と発症機構制御を可能にするリガンドの創出
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23390235
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| Research Institution | National Institute of Radiological Sciences |
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Principal Investigator |
樋口 真人 独立行政法人放射線医学総合研究所, 分子イメージング研究センター, チームリーダー (10373359)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 認知症 / アルツハイマー病 / イメージング / タウタンパク / 神経炎症 / モデル動物 / 診断薬開発 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
①アミロイド病変リガンドの開発： 平成26年度はタウ病変をポジトロン断層撮影（PET）で検出するプローブである[11C]PBB3の発展版として、PBB3誘導体を作製し、タウ病変への特異性が高く、より半減期が長い18Fで標識した化合物の開発を行た。その結果、少なくとも2種類の化合物が蛍光染色・オートラジオグラフィー・モデルマウスPETで良好な特性を示した。また、タウ病変モデルマウス系統として、PS19マウスとrTg4510マウスの比較を行ったところ、PETで検出可能なタウ病変が、PS19マウスでは脳幹部に限局していたのに対して、rTg4510マウスでは大脳皮質と海馬の広い範囲で認められた。このことより、タウPETプローブ開発には、rTg4510マウスがより有用と考えられた。
②グリア細胞受容体リガンド： 平成26年度はトランスロケータータンパク（TSPO）の新規PETプローブの特性評価を、インビトロ解析を主体として実施した。ヒト脳切片のオートラジオグラフィーにより、アルツハイマー病患者脳のTSPO増加を、従来のプローブよりも鋭敏に検出できる新規プローブを2種類見出した。これらの新規プローブは、老人斑およびタウ病変モデルマウスのTSPO増加も、従来プローブより高いコントラストで捉えられることが、PETにより示された。
③グルタミン酸シクラーゼ（QC）リガンド： 平成26年度はQCのPETプローブの特性を評価するため、正常マウスのPETおよびオートラジオグラフィーを実施した。QCの新規プローブは良好な脳移行性を示し、非放射性プローブの過剰投与でPETプローブの結合が阻害されることから、QCへの特異性も支持された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
タウへの選択性が高い18F標識プローブが複数得られたことより、本研究の中核であるタウPETプローブ開発は順調に進んでいる。プローブ開発に適したモデルマウスも得られたことより、開発はいっそう加速できると見込まれる。TSPOプローブも新規化合物が複数得られ、良好な特性が示されたことから、計画通りに開発が進展している。QCプローブ開発も当初の予定通りに進んでいるが、化合物の安定性を向上させる必要があるなど、課題もいくつか見つかっている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後はrTg4510マウス系統を用いて、タウおよびTSPOの新規PETプローブ開発を推進し、有望なプローブはサルでの評価を経て、臨床応用に必要なデータを得る。QCプローブはトリチウム標識体を作製し、病態モデルマウスにおけるプローブ結合部位の詳細な検討を行う。また、化合物の安定性に関してもさらなる検討を実施する。
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[Journal Article] Comparison of imaging biomarkers for Alzheimer's disease: amyloid imaging with [18F]florbetapir positron emission tomography and magnetic resonance imaging voxel-based analysis for entorhinal cortex atrophy2015
Author(s)
Tateno A, Sakayori T, Kawashima Y, Higuchi M, Suhara T, Mizumura S, Mintun MA, Skovronsky DM, Honjo K, Ishihara K, Kumita S, Suzuki H, Okubo Y.
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Journal Title
International Journal of Geriatric Psychiatry
Volume: 30
Pages: 505-513
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] In vivo SPECT imaging of amyloid-β deposition with radioiodinated imidazo[1,2-a]pyridine derivative DRM106 in a mouse model of Alzheimer's disease2015
Author(s)
Chen CJ, Bando K, Ashino H, Taguchi K, Shiraishi H, Shima K, Fujimoto O, Kitamura C, Matsushima S, Uchida K, Nakahara Y, Kasahara H, Minamizawa T, Jiang C, Zhang MR, Ono M, Tokunaga M, Suhara T, Higuchi M, Yamada K, Ji B.
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Journal Title
Journal of Nuclear Medicine
Volume: 56
Pages: 120-126
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Quantification of central substance p receptor occupancy by aprepitant using small animal positron emission tomography2014
Author(s)
Endo T, Saijo T, Haneda E, Maeda J, Tokunaga M, Zhang MR, Kannami A, Asai H, Suzuki M, Suhara T, Higuchi M.
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Journal Title
International Journal of Neuropsychopharmacology
Volume: 18
Pages: pyu030
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Synthesis and biological evaluation of novel radioiodinated imidazopyridine derivatives for amyloid-β imaging in Alzheimer's disease2014
Author(s)
Chen CJ, Bando K, Ashino H, Taguchi K, Shiraishi H, Fujimoto O, Kitamura C, Matsushima S, Fujinaga M, Zhang MR, Kasahara H, Minamizawa T, Jiang C, Ono M, Higuchi M, Suhara T, Yamada K, Ji B.
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Journal Title
Bioorganic & Medicinal Chemistry
Volume: 22
Pages: 4189-4197
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Radiosynthesis, Photoisomerization, Biodistribution, and Metabolite Analysis of 11C-PBB3 as a Clinically Useful PET Probe for Imaging of Tau Pathology2014
Author(s)
Hashimoto H, Kawamura K, Igarashi N, Takei M, Fujishiro T, Aihara Y, Shiomi S, Muto M, Ito T, Furutsuka K, Yamasaki T, Yui J, Xie L, Ono M, Hatori A, Nemoto K, Suhara T, Higuchi M, Zhang MR.
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Journal Title
Journal of Nuclear Medicine
Volume: 55
Pages: 932-938
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] 認知症タウ病変のイメージング2014
Author(s)
樋口真人, 島田斉, 丸山将浩, 佐原成彦, 篠遠仁, 平野成樹, 小野麻衣子, 張明栄, 須原哲也.
Organizer
第33回日本認知症学会学術集会
Place of Presentation
神奈川県横浜市
Year and Date
2014-11-30
Invited
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