タウオパチーの早期診断と発症機構制御を可能にするリガンドの創出

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23390235
• Research Institution: National Institute of Radiological Sciences
• Principal Investigator: 樋口 真人 国立研究開発法人放射線医学総合研究所, 分子イメージング研究センター, チームリーダー (10373359)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 神経科学 / 生体分子 / 認知症 / 脳疾患研究 / 薬学

Outline of Annual Research Achievements

１）アミロイド病変リガンドの開発：タウ病変のPETリガンドとして、現行リガンドである[11C]PBB3の問題点を明らかにした。具体的には、PBB3が生体に投与後速やかに代謝され、代謝物が脳に移行することを見出した。そこで新たなリガンド動態解析モデルを開発し、代謝物が脳移行してもタウ病変の定量が可能になった。また、これまでは小脳を参照領域としてリガンド動態解析を行ってきたが、リガンド結合が低いボクセルを集めて参照領域を作製する新たな定量法を確立し、小脳にタウ蓄積が起こる病態でも病変の定量評価が可能になった。PBB3の主要代謝物は水酸基が硫酸抱合を受けた物質であることも判明し、この水酸基を別の側鎖に置き換え、さらに18Fを付加した改良型タウリガンドを複数作製した。11Cよりも半減期の長い18Fで標識されることから、改良型リガンドは普及性の向上も見込まれた。インビトロのスクリーニングに基づき、2種類の候補化合物をモデルマウスのポジトロン断層撮影（PET）と、ヒト脳切片のオートラジオグラフィーなどにより詳細に評価した。その結果、改良型プローブは[11C]PBB3を上回る脳移行性を示すことが明らかになった。2種の化合物のうち、1種は毒性試験を終え、ヒトへの応用の準備が整った。

２）グリア細胞受容体リガンドの開発：炎症性ミクログリアで増加するトランスロケータータンパク（TSPO）のPETリガンド開発を、インビボ評価を中心として実施した。新規リガンドである[18F]FEBMPが、アルツハイマー病モデルであるアミロイド前駆体タンパクトランスジェニックマウスや、タウタンパクトランスジェニックマウスの神経炎症を、既存のPETリガンドを上回るコントラストで検出することを、これらのモデルマウスのPETイメージングにより明らかにした。[18F]FEBMPはサルのPETでも良好な特性が証明され、ヒトへの応用が可能であることが示された。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] TASP0434299: A novel pyridopyrimidin-4-one derivative as a radioligand for vasopressin V1B receptor. (2016)
  • Author(s): Koga K, Yoshinaga M, Uematsu Y, Nagai Y, Miyakoshi N, Shimoda Y, Fujinaga M, Minamimoto T, Zhang MR, Higuchi M, Ohtake N, Suhara T, Chaki S
  • Journal Title: J Pharmacol Exp Ther Volume: 357 Pages: 495-508
  • DOI: 10.1124/jpet.116.232942.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A new method to quantify tau pathologies with 11C-PBB3 PET using reference tissue voxels extracted from brain cortical gray matter. (2016)
  • Author(s): Kimura Y, Endo H, Ichise M, Shimada H, Seki C, Ikoma Y, Shinotoh H, Yamada M, Higuchi M, Zhang MR, Suhara T
  • Journal Title: EJNMMI Res Volume: 6 Pages: 24
  • DOI: 10.1186/s13550-016-0182-y.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] [11C]TASP457, a novel PET ligand for histamine H3 receptors in human brain. Eur J Nucl Med Mol Imaging. (2016)
  • Author(s): Kimura Y, Seki C, Ikoma Y, Ichise M, Kawamura K, Takahata K, Moriguchi S, Nagashima T, Ishii T, Kitamura S, Niwa F, Endo H, Yamada M, Higuchi M, Zhang MR, Suhara T
  • Journal Title: Eur J Nucl Med Mol Imaging Volume: 1 Pages: 1-11
  • DOI: 10.1007/s00259-016-3332-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Development of TASP0410457 (TASP457), a novel dihydroquinolinone derivative as a PET radioligand for central histamine H3 receptors. (2016)
  • Author(s): Koga K, Maeda J, Tokunaga M, Hanyu M, Kawamura K, Ohmichi M, Nakamura T, Nagai Y, Seki C, Kimura Y, Minamimoto T, Zhang MR, Fukumura T, Suhara T, Higuchi M
  • Journal Title: EJNMMI Res Volume: 6 Pages: 11
  • DOI: 10.1186/s13550-016-0170-2.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Imaging the role of toll-like receptor 4 on cell proliferation and inflammation after cerebral ischemia by positron emission tomography. (2016)
  • Author(s): Moraga A, Gomez-Vallejo V, Cuartero MI, Szczupak B, San Sebastian E, Markuerkiaga I, Pradillo JM, Higuchi M, Llop J, Moro MA, Martin A, Lizasoain I
  • Journal Title: J Cereb Blood Flow Metab Volume: 36 Pages: 702-708
  • DOI: 10.1177/0271678X15627657.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Imaging Multimodalities for Dissecting Alzheimer's Disease: Advanced Technologies of Positron Emission Tomography and Fluorescence Imaging. (2015)
  • Author(s): Shimojo M, Higuchi M, Suhara T, Sahara N
  • Journal Title: Front Neurosci Volume: 9 Pages: 482
  • DOI: 10.3389/fnins.2015.00482.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Development of 1-N-(11)C-Methyl-L- and -D-Tryptophan for pharmacokinetic imaging of the immune checkpoint inhibitor 1-Methyl-Tryptophan. (2015)
  • Author(s): Xie L, Maeda J, Kumata K, Yui J, Zhang Y, Hatori A, Nengaki N, Wakizaka H, Fujinaga M, Yamasaki T, Shimoda Y, Higuchi M, Suhara T, Wang F, Zhang MR
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 5 Pages: 16417
  • DOI: 10.1038/srep16417.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Development of Novel PET Probes for Central 2-Amino-3-(3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolyl)propionic Acid Receptors. (2015)
  • Author(s): Oi N, Tokunaga M, Suzuki M, Nagai Y, Nakatani Y, Yamamoto N, Maeda J, Minamimoto T, Zhang MR, Suhara T, Higuchi M
  • Journal Title: J Med Chem Volume: 58 Pages: 8444-8462
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b00712.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Distinct binding of amyloid imaging ligands to unique amyloid-β deposited in the presubiculum of Alzheimer's disease. (2015)
  • Author(s): Ji B, Chen CJ, Bando K, Ashino H, Shiraishi H, Sano H, Kasahara H, Minamizawa T, Yamada K, Ono M, Zhang MR, Seki C, Farde L, Suhara T, Higuchi M
  • Journal Title: J Neurochem Volume: 135 Pages: 859-866
  • DOI: 10.1111/jnc.13293
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Dementia with Lewy bodies can be well-differentiated from Alzheimer's disease by measurement of brain acetylcholinesterase activity-a [11C]MP4A PET study. (2015)
  • Author(s): Shimada H, Hirano S, Sinotoh H, Ota T, Tanaka N, Sato K, Yamada M, Fukushi K, Irie T, Zhang MR, Higuchi M, Kuwabara S, Suhara T
  • Journal Title: Int J Geriatr Psychiatry Volume: 30 Pages: 1105-1113
  • DOI: 10.1002/gps.4338.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PET Quantification of Tau Pathology in Human Brain with 11C-PBB3. (2015)
  • Author(s): Kimura Y, Ichise M, Ito H, Shimada H, Ikoma Y, Seki C, Takano H, Kitamura S, Shinotoh H, Kawamura K, Zhang MR, Sahara N, Suhara T, Higuchi M
  • Journal Title: J Nucl Med Volume: 56 Pages: 1359-1365
  • DOI: 10.2967/jnumed.115.160127.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of a major radiometabolite of [11C]PBB3. (2015)
  • Author(s): Hashimoto H, Kawamura K, Takei M, Igarashi N, Fujishiro T, Shiomi S, Watanabe R, Muto M, Furutsuka K, Ito T, Yamasaki T, Yui J, Nemoto K, Kimura Y, Higuchi M
  • Journal Title: Nucl Med Biol Volume: 42 Pages: 905-910
  • DOI: 10.1016/j.nucmedbio.2015.08.006.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] [18F]FEBMP: Positron Emission Tomography Imaging of TSPO in a Model of Neuroinflammation in Rats, and in vitro Autoradiograms of the Human Brain. Theranostics (2015)
  • Author(s): Tiwari AK, Ji B, Yui J, Fujinaga M, Yamasaki T, Xie L, Luo R, Shimoda Y, Kumata K, Zhang Y, Hatori A, Maeda J, Higuchi M, Wang F, Zhang MR
  • Journal Title: Theranostics Volume: 26 Pages: 961-969
  • DOI: 10.7150/thno.12027.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] In vivo PET imaging of the α4β2 nicotinic acetylcholine receptor as a marker for brain inflammation after cerebral ischemia. (2015)
  • Author(s): Martin A, Szczupak B, Gomez-Vallejo V, Domercq M, Cano A, Padro D, Munoz C, Higuchi M, Matute C, Llop J
  • Journal Title: J Neurosci Volume: 36 Pages: 5998-6009
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3670-14.2015.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Conformational heterogeneity of tau lesions captured by PET and its clinical significance (2016)
  • Author(s): 樋口真人
  • Organizer: 14th International Athens/Springfield Symposium on Advances in Alzheimer Therapy
  • Place of Presentation: Athens, Greece
  • Year and Date: 2016-03-11
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Tau imaging and neurodegeneration (2016)
  • Author(s): 樋口真人
  • Organizer: 6th International Society of Radiation Neurobiology Conference
  • Place of Presentation: 長崎県長崎市
  • Year and Date: 2016-02-13
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Imaging tau: lessons learned relevant to alpha-synuclein imaging (2015)
  • Author(s): 樋口真人
  • Organizer: Workshop on In Vivo Molecular Imaging of alpha-synuclein
  • Place of Presentation: Stockholm, Sweden
  • Year and Date: 2015-12-18
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Neuroimaging-based biomarkers of neurodegenerative dementias (2015)
  • Author(s): 樋口真人
  • Organizer: World Engineering Conference and Convention 2015
  • Place of Presentation: 京都府京都市
  • Year and Date: 2015-12-01
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 認知症イメージングのこれから：次世代イメージングで何が分かるか (2015)
  • Author(s): 樋口真人
  • Organizer: 第4回 東北信神経変性疾患治療研究会
  • Place of Presentation: 長野県長野市
  • Year and Date: 2015-11-20
  • Invited
• [Presentation] New neuroimaging tools for FTD syndromes and their clinical application (2015)
  • Author(s): 樋口真人
  • Organizer: Asia pacific FTD & MND Meeting
  • Place of Presentation: Sydney, Australia
  • Year and Date: 2015-10-08
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 認知症モデル動物開発とイメージングバイオマーカー開発の相互促進 (2015)
  • Author(s): 樋口真人
  • Organizer: 第34回日本認知症学会学術集会
  • Place of Presentation: 青森県青森市
  • Year and Date: 2015-10-04
  • Invited
• [Presentation] Tracking tau pathogenesis in living brains (2015)
  • Author(s): 樋口真人
  • Organizer: 9th International Congress of the Asian Society Against Dementia
  • Place of Presentation: 熊本県熊本市
  • Year and Date: 2015-09-15
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 認知症におけるタウイメージング (2015)
  • Author(s): 樋口真人
  • Organizer: 新潟県脳機能解析研究会
  • Place of Presentation: 新潟県新潟市
  • Year and Date: 2015-08-20
  • Invited
• [Presentation] Novel proteinopathy based tracers for diagnosis (2015)
  • Author(s): 樋口真人
  • Organizer: 19th International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders
  • Place of Presentation: San Diego, USA
  • Year and Date: 2015-06-17
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 認知症分子病理の生体画像化 (2015)
  • Author(s): 樋口真人
  • Organizer: 第29回日本医学会総会
  • Place of Presentation: 京都府京都市
  • Year and Date: 2015-04-12
  • Invited