2013 Fiscal Year Annual Research Report
Ｖａｓｐｉｎのメタボリック症候群における意義と創薬への展開
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23390241
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
和田 淳 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (30294408)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | インスリン抵抗性 / アディポカイン / メタボリックシンドローム / バスピン / 糖尿病 / 脂質異常症 / 高血圧 / 肥満 |
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| Research Abstract |
【目的】バスピンによる小胞体ストレス制御を介した動脈硬化抑制作用を明らかにする。【方法・結果】ストレプトゾトシン誘発糖尿病Wistarラットの内頚動脈にバルーン擦過モデルを作製、バスピンをアデノウイルスで導入したところ内膜肥厚が改善された。さらにバスピンTgマウスにおける大腿動脈カフ障害モデルにおいても内膜肥厚が改善された。ヒト大動脈血管内皮細胞(HAEC)からバスピン相互作用分子を探索したところ、小胞体ストレス関連分子の一つであるglucose regulated protein 78 (GRP78)を同定し両者の結合をpull-down assayにより確認した。Thapsigargin添加で小胞体ストレスを誘導するとGRP78が小胞体分画から細胞膜分画に移動することが知られているが、HAECをthapsigarginで処理することによってKd=0.565×10-9Mの高親和性結合を認めた。GRP78には疎水性膜ドメインがないが、細胞膜上のアンカープロテインであるvoltage-dependent anion channel (VDAC)と結合することが報告されている。バスピン/GRP78/VDAC複合体の存在を大動脈細胞膜分画を用いた免疫沈降法によって確認した。Kringle 5はGRP78/VDAC複合体のリガンドであり、細胞内Ca濃度の上昇と血管内皮細胞のアポトーシスを誘導するが、バスピンはKringle 5とGRP78/VDAC複合体との結合に競合し、細胞内Ca濃度の上昇と血管内皮細胞のアポトーシス誘導を抑制した。【総括】肝細胞や血管内皮細胞における小胞体ストレスによって細胞表面に移動したGRP78複合体にバスピンが結合し、細胞内シグナルや小胞体ストレスを制御することによってインスリン抵抗性や動脈硬化を改善すると考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Metallothionein deficiency exacerbates diabetic nephropathy in streptozotocin-induced diabetic mice.2014
Author(s)
Tachibana H, Ogawa D, Sogawa N, Asanuma M, Miyazaki I, Terami N, Hatanaka T, Horigushi CS, Nakatsuka A, Eguchi J, Wada J, Yamada H, Takei K, Makino H
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Journal Title
Am J Physiol Renal Physiol
Volume: 306
Pages: F105-F115
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Pemt deficiency ameliorates endoplasmic reticulum stress in diabetic nephropathy.2014
Author(s)
Watanabe M, Nakatsuka A, Murakami K, Inoue K, Terami T, Higuchi C, Katayama A, Teshigawara S, Eguchi J, Ogawa D, Watanabe E, Wada J, Makino H
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Journal Title
PLoS ONE
Volume: 9(3)
Pages: e92647
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Urinary fetuin-A is a novel marker for diabetic neohropathy in type 2 diabetes identified by lectin microarray.2013
Author(s)
Inoue K, Wada J, Eguchi J, Nakatsuka A, Teshigawara S, Murakami K, Ogawa D, Terami T, Katayama A, Tone A, Iseda I, Hida K, Yamada M, Ogawa T, Makino H
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Journal Title
PLoS ONE
Volume: 8(10)
Pages: e77118
DOI
Peer Reviewed
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