2011 Fiscal Year Annual Research Report
ATL細胞の癌遺伝子中毒と「ポリコーム-miRNA-シグナル伝達分子」回路の異常
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23390250
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
渡邉 俊樹 東京大学, 大学院・新領域創成科学研究科, 教授 (30182934)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
内丸 薫 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (60251203)
中野 和民 東京大学, 大学院・新領域創成科学研究科, 助教 (60549591)
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| Keywords | 血液腫瘍学 / HTLV-1 / NF-κB / エピジェネティクス / シグナル伝達 |
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| Research Abstract |
まず、今後のATLの研究領域全体の基盤となるゲノム、mRNA、及びmiRNAの網羅的解析のデータをまとめ、データベースに登録を行った。ATL細胞におけるmiR-31の発現減少と、その原因となるゲノム異常、エピジェネティック因子の挙動は、ATLの特徴として顕著であった。miR-31の発現低下は例外がなく、程度も著しいため、腫瘍細胞の新たなマーカーとしても有用である。またNF-kB経路の新しい活性化メカニズムを明らかにしたこと、ATLにおけるPolycomb依存的なエピジェネティックな異常をまとめ、論文に報告した(Yamagishi et al.,Cancer Cell,2012)。ATL患者由来腫瘍細胞に対してmiR-31の補充もしくはPolycombファミリーの阻害を行うことで、直接アポトーシスを誘導できたことから、これらの分子のバランスが遺伝子発現の撹乱と表現型に重要であり、分子標的として有用であることを明らかにした。
さらに、同定したPolycomb-miR-31-NF-kBの経路について、一般性の検討を行った。miR-31の減少が報告されている転移性乳がん細胞や、NF-kB経路が正常機能に必須であるB細胞においても、この経路が保存されていることがわかった。miR-31の発現低下はがん細胞の一般的な特徴であり、またその厳密な制御機構が細胞機能に重要であることがわかった。Polycomb、miR-31、NF-kBはそれぞれが遺伝子制御の上流に位置する因子として広範な遺伝子を制御するが、それらが今回明らかとなったクロストークを形成することにより、より複雑な遺伝子制御システムを構築していると考えられる。Cancer Cellに報告した研究成果は、基礎及び臨床の分野で多くの重要な情報を含んでおり、当該研究の特筆すべき成果である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
初年度に計画した研究は完了し、学術誌に報告した。特に重要であるmiR-31の上流と下流の詳細な分子機構を明らかにした事は大きな成果であった。また網羅的解析から派生する情報を取り出し、リンパ腫における新たな標的シグナル伝達経路の存在も示唆された。ここまでの成果は、多くの腫瘍細胞で報告されているNF-kBの恒常的活性化の解明に貢献し、且つクロストークという新たな概念を提案した。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成24年度は論文に報告した研究成果を元に、研究計画の通りに一般性及び応用性を検討する。分子レベルの制御が明らかとなったので、初年度の基礎データを統合し、さまさまなモデルを用いて分子メカニズムから機能的ダイナミクスへと展開する。また、当初の計画に追加して、ATLのシグナル伝達の再検証を行う。網羅的解析によって明らかとなったATL細胞の遺伝子発現パターンを元にPathway解析を行った結果、新たに興味深いシグナル伝達の異常が明らかとなった。本研究の遂行と発展を考える上で、これらの検討を加えることで新たな展開が期待される。
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[Journal Article] Polycomb-mediated loss of miR-31 activates NIK-dependent NF-kB pathway in adult T-cell leukemia and other cancers2012
Author(s)
Yamagishi M, Nakano K, Miyake A, Yamochi T, Kagami Y, Tsutsumi A, Matsuda Y, Sato-Otsubo A, Muto S, Utsunomiya A, Yamaguchi K, Uchimaru K, Ogawa S, Watanabe T
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Journal Title
Cancer Cell
Volume: 21(1)
Pages: 121-135
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Genetic and Epigenetic Loss of miR-31 Activates NIK-dependent NF-κB Pathway in Adult T-cell Leukemia2011
Author(s)
Yamagishi M, Nakano K, Yamochi T, Miyake A, Kagami Y, Tsutsumi A, Matsubara A, Ogawa S, Utsunomiya A, Yamaguchi K, Uchimaru K, Watanabe T
Organizer
The XXV Symposium of the International Association for Comparative Research on Leukemia and Related Diseases
Place of Presentation
Yayoi Auditorium, The University of Tokyo, Tokyo
Year and Date
20110915-20110917
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[Presentation] Genetic and Epigenetic Loss of miR-31 Activates NIK-dependent NF-κB Pathway in Adult T-cell Leukemia2011
Author(s)
Yamagisi M, Nakano K, Yamochi T, Miyake A, Kagami Y, Tsutsumi A, Otsubo A, Ogawa S, Utsunomiya A, Yamaguchi K, Uchimaru K, Watanabe T
Organizer
The 15^<th> International Conference on Huma Retrovirology : HTLV and Related Viruses
Place of Presentation
Lueven, Belgium
Year and Date
20110605-20110608
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