2013 Fiscal Year Annual Research Report
ＡＴＬ細胞の癌遺伝子中毒と「ポリコーム－ｍｉＲＮＡ－シグナル伝達分子」回路の異常
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23390250
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
渡邉 俊樹 東京大学, 新領域創成科学研究科, 教授 (30182934)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
内丸 薫 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (60251203)
中野 和民 東京大学, 新領域創成科学研究科, 助教 (60549591)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | 血液腫瘍学 / HTLV-1 / NF-κB / エピジェネティクス / シグナル伝達 |
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| Research Abstract |
1. CD7/TSLC1の発現パターンに基づきATL及びHTLV-1キャリアにおける病態進行と遺伝子発現変化の関係を発現アレイによって明らかにした。キャリア中に存在する感染細胞クローンはすでに遺伝子発現異常を示しており、またエピジェネティックな異常があることが強く示唆された。これらの段階的な遺伝子発現パターンの変化がATLの腫瘍化、悪性化と関わっており、重要な研究成果であった。
2. miRNAの全体的な発現減少やATL特異的な遺伝子発現パターンとエピジェネティック制御の関係を明らかにするため、ATL細胞、Tax発現不死化T細胞及び正常T 細胞におけるH3K27me3及びH3K4me3のメチル化パターンを網羅的に解析した。ATL細胞はH3K27me3の蓄積が顕著であり、一方ATL細胞におけるEZH2遺伝子の活性化変異はまったく検出されず、EZH2の過剰発現が原因であることがわかった。またT細胞におけるTaxの発現はATL細胞で見られるメチル化異常の一部を再現したことから、HTLV-1感染からATL発症までのメチル化異常の実態が明らかになった。
3. ATL細胞におけるEVC1/2の過剰発現がHedgehog経路の活性化を介してATL細胞の生存能に寄与していることを明らかにした。さらにEVC1/2の発現はH3K27me3及びH3K4me3の異常なメチル化変化によって誘導されており、エピジェネティックとHedgehog経路の新たな関係が示された。
4. ATLの大規模解析をベースにpathway解析を行い、ATL細胞におけるp38シグナルの活性化を明らかにした。ATL細胞特異的なp38の恒常的なリン酸化はNF-kB経路を始めとする様々な経路に影響を与え、腫瘍細胞の生存能に寄与していることがわかった。
5. ATL細胞におけるHelios遺伝子のスプライシング異常とその機能的役割について明らかにした。ATL細胞は様々な遺伝子のスプライシング制御に異常をきたしており、新たな分子標的としての可能性が考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] CADM1 expression and stepwise downregulation of CD7 are closely associated with clonal expansion of HTLV-1-infected cells in adult T-cell leukemia/lymphoma2014
Author(s)
Kobayashi S, Nakano K, Watanabe E, Ishigaki T, Ohno N, Yuji K, Oyaizu N, Asanuma S, Yamagishi M, Yamochi T, Watanabe N, Tojo A, Watanabe T, Uchimaru K
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Journal Title
Clin Cancer Res
Volume: (in press)
Peer Reviewed
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[Journal Article] Meeting report on the possible proposal of an extra-nodal primary cutaneous variant in the lymphoma type of adult T-cell leukemia-lymphoma2014
Author(s)
Tsukasaki K, Imaizumi Y, Tokura Y, Ohshima K, Kawai K, Utsunomiya A, Amano M, Watanabe T, Nakamura S, Iwatsuki K, Kamihira S, Yamaguchi K, Shimoyama M
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Journal Title
J Dermatol
Volume: 41(1)
Pages: 26-28
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Adult T-cell leukemia cells are characterized by abnormalities of Helios expression that promotes T-cell growth2013
Author(s)
Asanuma S, Yamagishi M, Kawanami K, Nakano K, Sato-Otsubo A, Muto S, Sanada M, Yamochi T, Kobayashi S, Utsunomiya A, Iwanaga M, Yamaguchi K, Uchimaru K, Ogawa S, Watanabe T
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Journal Title
Cancer Sci
Volume: 104(8)
Pages: 1097-1106
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] The CD7 vs CADM1 plot in FACS is useful for selecion of advanced HTLV-1 carriers2013
Author(s)
Kobayashi S, Watanabe E, Ishigaki T, Ohno N, Yuji K, Nakano K, Yamochi T, Watanabe T, Watanabe N, Tojo A, Uchimaru K
Organizer
第75回日本血液学会学術集会
Place of Presentation
ロイトン札幌
Year and Date
20131011-20131013
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[Presentation] Molecular hallmarks of adult T cell leukemia: miRNA, pigenetics, and emerging signaling abnormalities2013
Author(s)
Yamagishi M, Fujikawa D, Kurokawa N, Soejima A, Takahashi R, Sakai N, Nakagawa S, Nakano K, Kobayashi S, Utsunomiya A, Yamaguchi K, Uchimaru K, Ogawa S, Watanabe T
Organizer
16th International Conference on Human Retrovirology HTLV and Related Viruses
Place of Presentation
Montreal, Canada
Year and Date
20130626-20130630
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[Presentation] Whole exome analysis reveals mutations of TET2 in adult T-cell leukemia/lymphoma2013
Author(s)
Nagata Y, Sato-Otsubo A, Okuno Y, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Kon A, Yoshida K, Sanada M, Ishiyama K, Miyawaki S, Kitanaka A, Shimoda K, Miyano S, Watanabe T, Ogawa S
Organizer
18th Congress of EHA
Place of Presentation
Stockholm, Sweden
Year and Date
20130612-20130616
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