2011 Fiscal Year Annual Research Report
HIVプロテアーゼ二量体化阻害剤(PDI)耐性発現機構の解明と強力なPDIの創成
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23390265
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
満屋 裕明 熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 教授 (20136724)
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| Keywords | HIV感染症治療薬開発 / HIVプロテアーゼ二量体 / 薬剤耐性 |
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| Research Abstract |
本研究では既存の抗HIV剤とは異なる作用点であるHIV-1 protease(PR)の二量体形成に着目したものであり、研究代表者のグループはこれまでにも二量体形成を阻害するとされる新たなクラスの候補化合物を複数同定、開発しており(Koh & Mitsuya et al,β02007.etc)、そのような新規抗HIV剤の開発および、その新たな作用機序を解析することで、HIV増殖の詳細な分子機構とHIV-1PR生成のダイナミクスを明らかにする事を目的とする。当該年度において、我々が米国グループと共同開発したdarunavir(DRV)による治療に不応性となった臨床症例において、耐性HIV-1のPR領域にV321,L33F,I54M,I84Vといった変異が認められ、これら4変異を全て同時に有する変異株ではin vitroにおいてDRVのPR二量体形成阻害能が阻害される事を報告した(Koh, Mitsuya, J Virol.2011)。また、Tp-THF構造を持つ新規HIV-1PR阻害剤であるGRL-1398A(Ide & Mitsuya, Antimicrob Agents Chemther.2011)や、oxatricyclic構造を有し、広域なスペクトラムでDRV高度耐性株を含む薬剤耐性HIV-1変異株の増殖を強力に阻害するGRL-0519A(Ghosh, Amano & Mitsuya, ChemMedChem.2010,Amano&Mitsuya,投稿準備中)等の新規PIsをデザイン・合成・同定、これらのあるものはDRVよりも10倍以上強力でしかもDRV耐性株に活性を有し、かつそれらに対するHIVの耐性発現に著しく抵抗する。これらのPIsは前臨床試験、初期臨床試験を前提に更に検討中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
前述のように複数の有望な新規HIV-1PIsを当該年度において既に開発・報告しており、本研究計画における達成度は高いと考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
本計画で今後得られるデータは、新規阻害薬の研究成果に耐性発現機序に関わる基礎研究成果を付与する事が期待でき、新規抗HIV剤のデザインや酵素学的・ウイルス学的解析が強化され、国内外の研究者との人的交流により新世代の抗HIV剤の開発が強力に推進されると思われる。
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[Journal Article] Novel HIV-1 protease inhibitors (PIs) containing a bicyclic P2 functional moiety, tetrahydropyrano-tetrahydrofuran, that are potent against multi-PI-resistant HIV-1 variants2011
Author(s)
Kazuhiko Ide, Manabu Aoki, Masayuki Amano, Yasuhiro Koh, Ravikiran S. Yedidi, Debananda Das, Sofiya Leschenko, Bruno Chapsal, Arun K. Ghosh, Hiroaki Mitsuya
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Journal Title
Antimicrobial Agents and Chemotherapy
Volume: 55
Pages: 1717-1727
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Design of HIV-1 Protease Inhibitors with C3-Substituted Hexahydrocy clopentafuranyl Urethane as P2-Ligands : Synthesis, Biological Evaluations, and Protein-Ligand X-ray Crystal Structure2011
Author(s)
Arun K.Ghosh, Bruno D.Chapsal, Garth L.Parham, Melinda Steffey, Johnson Agniswamy, Yuan-Fang Wang, Masayuki Amano, Irene T.Weber, Hiroaki Mitsuya
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Journal Title
Journal of Medicinal Chemistry
Volume: 54
Pages: 5890-5901
Peer Reviewed
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