2012 Fiscal Year Annual Research Report
ＨＩＶプロテアーゼ二量体化阻害剤（ＰＤＩ）耐性発現機構の解明と強力なＰＤＩの創成
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23390265
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
満屋 裕明 熊本大学, 大学院生命科学研究部, 教授 (20136724)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | HIV感染症治療薬開発 / HIVプロテアーゼ二量体 / 薬剤耐性 |
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| Research Abstract |
本研究は既存の抗HIV剤の標的とは異なるHIV-1 protease (PR) の二量体形成過程に注目、その阻害剤開発に特化したものである。研究代表者のグループはこれ迄にPRの二量体形成を阻害する複数の候補化合物を同定・開発しており（Koh & Mitsuya, JBC. 2007）、本プロジェクトでは同様の新規抗HIV-1剤の開発と作用機序の解析を通して、HIV-1増殖の分子機構とPR生成のダイナミクスを明らかにしようと試みた。我々はさきに米国グループと共同開発したHIV-1 PR阻害剤（PI）、darunavir （DRV）の実用化に成功したが、DRV不応臨床例からの変異HIV-1株がPR領域にV32I, L33F, I54M, I84V変異を有している事を発見、これら4変異を同時に有する変異株ではDRVのPR 二量体形成阻害能が失われる事を報告（Koh & Mitsuya, J Virol, 2011）、またTp-THF構造を持つ新規PIであるGRL-1398A等（Ide & Mitsuya, AAC, 2011）を報告したが、当該年度でも既存PI、tipranvirがPR二量体形成阻害能を有し、一定のアミノ酸変異でその二量体形成阻害能が喪なわれることを報告した（Aoki & Mitsuya, J Virol, 2012）。更にoxatricyclic構造を有し、DRV高度耐性株を含む広域なスペクトラムの薬剤耐性株の増殖を強力に阻害し、かつHIV-1の耐性化が極めて生じにくいGRL-0519（Ghosh, Amano & Mitsuya, ChemMedChem. 2010, Amano & Mitsuya, AAC. 2013）等の新規PIsを報告した。これらのPIsは臨床試験移行を前提に検討中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
前述のように複数の有望な新規HIV-1 PIsを当該年度において既に開発・報告しており、本研究計画における達成度は高いと考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
本計画で今後得られるデータは、新規阻害薬の研究成果に耐性発現機序に関わる基礎研究成果を付与する事が期待でき、新規抗HIV剤のデザインや酵素学的・ウイルス学的解析が強化され、国内外の研究者との人的交流により新世代の抗HIV剤の開発が強力に推進されると思われる。
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Research Products
(14 results)
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[Journal Article] GRL-0519, A Novel Oxatricyclic-Ligand-Containing Nonpeptidic HIV-1 Protease Inhibitor (PI), Potently Suppresses The Replication of a Wide Spectrum of Multi-PI-Resistant HIV-1 Variants In Vitro.2013
Author(s)
Masayuki Amano, Yasushi Tojo, Pedro Miguel Salcedo-Gomez, Joseph Richard Campbell, Debananda Das, Manabu Aoki, Chun-Xiao Xu, Kalapala Venkateswara Rao, Arun K. Ghosh, and Hiroaki Mitsuya.
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Journal Title
Antimicrobial Agents and Chemotherapy.
Volume: 57
Pages: 2036-2046
DOI
Peer Reviewed
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