ＨＩＶプロテアーゼ二量体化阻害剤（ＰＤＩ）耐性発現機構の解明と強力なＰＤＩの創成

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23390265
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 満屋 裕明 熊本大学, 大学院生命科学研究部, 教授 (20136724)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2014-03-31
• Keywords: HIV感染症治療薬開発 / HIVプロテアーゼ二量体 / 薬剤耐性

Research Abstract

本研究では既存の抗HIV剤とは異なる作用点であるHIV-1 protease (PR)の二量体形成に着目したものであり、研究代表者のグループはこれまでに二量体形成を阻害するとされる新たなクラスの候補化合物を複数同定、開発したが（Koh & Mitsuya et al, JBC. 2007. etc）、そのような新規抗HIV剤の開発および、その新たな作用機序を解析する事で、HIV増殖の詳細な分子機構とPR生成のダイナミクスを明らかにする事を目的とする。2011年、我々はTp-THF構造を持つ新規HIV-1 PR阻害剤（PI）であるGRL-1398A（Ide & Mitsuya, AAC. 2011）を報告したが、当該年度においてもoxatricyclic構造を有し、広域なスペクトラムでDRV高度耐性株を含む薬剤耐性HIV-1株の増殖を強力に阻害し、HIV-1の耐性化が極めて生じにくいGRL-0519（Ghosh, Amano & Mitsuya, ChemMedChem. 2010, Amano & Mitsuya, AAC. 2013）や、cyclohexane-bis-THFを有するPI, GRL-0739（Ghosh, Amano & Mitsuya, J Med Chem. 2013, Amano & Mitsuya, 投稿準備中）、また、高い中枢神経系移行性が期待されるGRL-04810, -05010（Miguel, Amano & Mitsuya, AAC. 2013）等の新規HIV-1 PIsの報告・開発に成功しており、これら複数のPIsはいずれも臨床試験移行を前提に更に検討中である。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] GRL-04810 and GRL-05010, Difluoride-Containing Nonpeptidic HIV-1 Protease Inhibitors (PIs) That Inhibit the Replication of Multi-PI-Resistant HIV-1 In Vitro and Possess Favorable Lipophilicity That May Allow Blood-Brain Barrier Penetration. (2013)
  • Author(s): Pedro Miguel Salcedo Gomez, Masayuki Amano, Sofiya Yashchuk, Akira Mizuno, Debananda Das, Arun K. Ghosh, and Hiroaki Mitsuya.
  • Journal Title: Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Volume: 57 Pages: 6110-6121
  • DOI: 10.1128/AAC.01420-13
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comparative analysis of ER stress response into HIV protease inhibitors: Lopinavir but not Darunavir induces potent ER stress response via ROS/JNK pathway. (2013)
  • Author(s): Taura M, Kariya R, Kudo E, Goto H, Iwawaki T, Amano M, Ann Suico M, Kai H, Mitsuya H, Okada S.
  • Journal Title: Free Radical Biology and Medicine Volume: 65C Pages: 778-788
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.08.161.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Highly Potent HIV-1 Protease Inhibitors with Novel Tricyclic P2 Ligands: Design, Synthesis, and Protein－Ligand X-ray Studies. (2013)
  • Author(s): Arun K. Ghosh, Garth L. Parham, Cuthbert D. Martyr, Prasanth R. Nyalapatla, Heather L. Osswald, Johnson Agniswamy, Yuan-Fang Wang, Masayuki Amano, Irene T. Weber, and Hiroaki Mitsuya
  • Journal Title: Journal of Medical Chemistry. Volume: 56 Pages: 6792-6802
  • DOI: 10.1021/jm400768f
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] GRL-0519, A Novel Oxatricyclic-Ligand-Containing Nonpeptidic HIV-1 Protease Inhibitor (PI), Potently Suppresses The Replication of a Wide Spectrum of Multi-PI-Resistant HIV-1 Variants In Vitro. (2013)
  • Author(s): Masayuki Amano, Yasushi Tojo, Pedro Miguel Salcedo-Gomez, Joseph Richard Campbell, Debananda Das, Manabu Aoki, Chun-Xiao Xu, Kalapala Venkateswara Rao, Arun K. Ghosh, and Hiroaki Mitsuya.
  • Journal Title: Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Volume: 57 Pages: 2036-2046
  • DOI: 10.1128/AAC.02189-12
  • Peer Reviewed
• [Presentation] HIV-1 Capsid 蛋白 (CA) の挿入変異がもたらす CA 自己崩壊の分子機構の解明およびCA 阻害活性を有する低分子化合物の検索・同定 (2013)
  • Author(s): 天野将之、満屋裕明
  • Organizer: 第27回日本エイズ学会学術集会
  • Place of Presentation: 熊本市民会館（熊本市中央区）
  • Year and Date: 20131120-20131122
• [Presentation] HIV感染患者における可溶性IL-2受容体増加の意義 (2013)
  • Author(s): 宮川寿一、満屋裕明
  • Organizer: 第27回日本エイズ学会学術集会
  • Place of Presentation: 熊本市民会館（熊本市中央区）
  • Year and Date: 20131120-20131122
• [Presentation] 新規プロテアーゼ阻害剤GRL-015, -085,-097は、プロテアーゼD29, D30, G48の主鎖と重要な水素結合を形成、多剤耐性HIV-1 変異体に強力な活性を発揮する (2013)
  • Author(s): 青木学、満屋裕明
  • Organizer: 第27回日本エイズ学会学術集会
  • Place of Presentation: 熊本市民会館（熊本市中央区）
  • Year and Date: 20131120-20131122
• [Presentation] New HIV-1 protease inhibitors with potent antiviral activity and potentially favorable CNS penetration (2013)
  • Author(s): Pedro Miguel Salcedo Gomez1、満屋裕明
  • Organizer: 第27回日本エイズ学会学術集会
  • Place of Presentation: 熊本市民会館（熊本市中央区）
  • Year and Date: 20131120-20131122
• [Presentation] 非MAC の非定型抗酸菌感染による免疫再構築症候群(IRIS)で治療に難渋した2 症例 (2013)
  • Author(s): 中田浩智、満屋裕明
  • Organizer: 第27回日本エイズ学会学術集会
  • Place of Presentation: 熊本市民会館（熊本市中央区）
  • Year and Date: 20131120-20131122
• [Presentation] HIVのDRV 耐性獲得機構の解明 (2013)
  • Author(s): 林宏典、満屋裕明
  • Organizer: 第27回日本エイズ学会学術集会
  • Place of Presentation: 熊本市民会館（熊本市中央区）
  • Year and Date: 20131120-20131122
• [Presentation] Evaluation of HIV-1 reverse transcriptase (RT) heterodimerization within living cells using bimolecular fl uorescence complementation (BiFC) (2013)
  • Author(s): Amber R. Moore、満屋裕明
  • Organizer: 第27回日本エイズ学会学術集会
  • Place of Presentation: 熊本市民会館（熊本市中央区）
  • Year and Date: 20131120-20131122
• [Presentation] Studying HIV-1 Integrase LEDGF binding inhibitors using bimolecular fluorescence complementation (2013)
  • Author(s): Joseph R.Campbell、満屋裕明
  • Organizer: 第27回日本エイズ学会学術集会
  • Place of Presentation: 熊本市民会館（熊本市中央区）
  • Year and Date: 20131120-20131122
• [Presentation] HIV暴露後早期における抗HIV剤投与効果の解析 (2013)
  • Author(s): 青木宏美、満屋裕明
  • Organizer: 第27回日本エイズ学会学術集会
  • Place of Presentation: 熊本市民会館（熊本市中央区）
  • Year and Date: 20131120-20131122
• [Presentation] HIV-1 インテグラーゼ多量体形成を制御する薬剤のBiFC法による評価 (2013)
  • Author(s): 中村朋文、満屋裕明
  • Organizer: 第27回日本エイズ学会学術集会
  • Place of Presentation: 熊本市民会館（熊本市中央区）
  • Year and Date: 20131120-20131122