2013 Fiscal Year Annual Research Report
単一遺伝子異常による免疫学的寛容破綻の分子機構に関する研究
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23390270
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
森尾 友宏 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (30239628)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小原 收 公益財団法人かずさＤＮＡ研究所, ヒトゲノム研究部, 副所長 (20370926)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | 分類不能型免疫不全症 / 免疫学的寛容 / 自己免疫疾患 / 責任遺伝子探索 / 次世代シークエンサー |
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| Research Abstract |
１．自己免疫症状を呈するCVIDの責任遺伝子同定：平成25年度の検討により自己免疫疾患を初発症状とし、10歳前後で低γグロブリン血症を呈した兄弟例においてLRBA異常を同定した（本邦初）。またIgG2欠損症（＋IgM高値）、リンパ節腫大、反復性肺炎の患者5名においてPIK3CD(PI3Kinase delta鎖)のgain of function(GOF)異常を同定した。新たな責任遺伝子候補として、神経関連遺伝子の変異を認めたが、本遺伝子はT細胞亜群にも発現することを明らかにした。その他各家系において1～6個の責任遺伝子候補を得た。
２．変異遺伝子産物の機能解析：新規遺伝子変異に関してはCVIDデータベースに登録された検体を用い遺伝子変異解析を行った。LRBAやPIK3CD異常ではTh subset解析を行うと共に3に記載するBCRレパートア解析を実施した。モデル細胞構築のためEBV形質転換B細胞株や増幅T細胞を作成すると共に、GOF異常を呈する免疫不全症では変異タンパクをCPPに連結した組換えタンパクとして用意した。
３．中枢性寛容・末梢性寛容破綻の分子機構解明：IgH領域のspectratyping法を確立し健常人にて検証した。VH領域での体細胞超変異の頻度は精製したB細胞あるいは記憶B細胞を用い、5’RACE→遺伝子特異的プライマー(IgM, IgG, IgA,TCRβ)でPCRを行い、次世代シークエンサにて塩基配列を決定した。健常人において手技を確立し、CDR3領域の長さ、VHの変異頻度を明らかに、一方10名以上の患者においてサンプルを調整し、解析に入った。
４．単一遺伝子異常疾患の治療法の模索：PIK3CD異常症では特異的キナーゼ阻害薬及びラパマイシンを用いて機能回復についての検討を開始し、AKTリン酸化などでの検証系を確立した
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| Current Status of Research Progress |
Reason
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Simple diagnosis of STAT1 gain-of-function alleles in patients with chronic mucocutaneous candidiasis.2014
Author(s)
Mizoguchi Y, Tsumura M, Okada S, Hirata O, Minegishi S, Imai K, Hyakuna N, Muramatsu H, Kojima S, Ozaki Y, Imai T, Takeda S, Okazaki T, Ito T, Yasunaga S, Takihara Y, Bryant VL, Kong XF, Cypowyj S, Boisson-Dupuis S, Puel A, Casanova JL, Morio T, Kobayashi M.
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Journal Title
J. Leukoc. Biol.
Volume: 95
Pages: 667-76
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Artemis-dependent DNA double-strand break formation at stalled replication forks.2013
Author(s)
Unno J, Takagi M, Piao J, Sugimoto M, Honda F, Maeda D, Masutani M, Kiyono T, Watanabe F, Morio T, Teraoka H, Mizutani S.
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Journal Title
Cancer Sci.
Volume: 104
Pages: 703-10
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Wiskott–Aldrich syndrome presenting with a clinical picture mimicking juvenile myelomonocytic leukaemia.2013
Author(s)
Yoshimi A, Kamachi Y, Imai K, Watanabe N, Nakadate H, Kanazawa T, Ozono S, Kobayashi R, Yoshida M, Kobayashi C, Hama A, Muramatsu H, Sasahara Y, Jakob M, Morio T, Ehl S, Manabe A, Niemeyer C, Kojima S.
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Journal Title
Pediatr Blood Cancer.
Volume: 60
Pages: 836-41
DOI
Peer Reviewed
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