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2013 Fiscal Year Annual Research Report

エピゲノム修復に基づく発達障害疾患の新規治療戦略

Research Project

Project/Area Number 23390272
Research InstitutionUniversity of Yamanashi

Principal Investigator

久保田 健夫  山梨大学, 医学工学総合研究部, 教授 (70293511)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 黒澤 尋  山梨大学, 医学工学総合研究部, 教授 (10225295)
Project Period (FY) 2011-04-01 – 2014-03-31
Keywordsエピジェネティクス / エピゲノム / レット症候群 / MeCP2 / 遺伝子発現 / 修復治療 / 化合物 / バルプロ酸ナトリウム
Research Abstract

本研究の目的は、MeCP2タンパク質の標的遺伝子の発現を正常化させる発達障害疾患(レット症候群)の治療戦略の開発である。当初、ポリアミド化合物による遺伝子個々の遺伝子の発現回復を計画したが、MeCP2タンパク質の標的遺伝子が多数存在することから、幅広く遺伝子に作用しうるエピゲノム修復化合物による治療戦略に切り替えた。 この方針の下、最終年(平成25年)度は、以下の研究を行った。
1 エピゲノム修復作用を有する既存化合物による遺伝子発現回復の実証:レット症候群のてんかん治療などに使用されている既存の化合物(バルプロ酸ナトリウム)はヒストン脱アセチル化酵素阻害(エピゲノム修復作用)を有することから、この作用による遺伝子の発現回復について調べた。その結果、バルプロ酸ナトリウムを投与すると、レット症候群モデルマウスで発現低下が知られているBDNF遺伝子を1.8倍発現回復させること上昇させた。
2 エピゲノム修復作用が予測される新規化合物による遺伝子発現回復の実証:レット症候群の原因タンパク質MeCP2の複合体を形成するSin3タンパク質に結合し、その機能を阻害する化合物を2種見いだした。これらの化合物は、ヒト神経培養細胞(SH-SY5Y)において、レット症候群モデルマウスで発現低下が知られているBDNF遺伝子の発現を2-3倍程度と、バルプロ酸ナトリウムよりもさらに高いレベルで発現回復させた。
以上の研究を通じて、現在使用されている化合物の疾患関連遺伝子のエピゲノム修復作用を明らかにするとともに、さらに効果が期待できる化合物候補を見いだすことが出来た。

Current Status of Research Progress
Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (13 results)

All 2014 2013 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (8 results) (of which Invited: 8 results) Book (1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Comparison of genomic and epigenomic expression in monozygotic twins discordant for Rett syndrome.2013

    • Author(s)
      Miyake K, Yang C, Minakuchi Y, Ohori K, Soutome M, Hirasawa T, Kazuki Y, Adachi N, Suzuki S, Itoh M, Goto Y, Andoh T, Kurosawa H, Akamatsu W, Oyama M, Okano H, Oshimura M, Sasaki M, Toyoda A, Kubota T.
    • Journal Title

      PLoS ONE

      Volume: 8 Pages: e66729

    • DOI

      DOI: 10.1371/journal.pone.0066729

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The role of epigenetics in Rett sydrome.2013

    • Author(s)
      Kubota T, Miyake K, Hirasawa T.
    • Journal Title

      Epigenomics

      Volume: 5 Pages: 583-592

    • DOI

      doi: 102217/epi. 13.54.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Epigenetics in neurodevelopmental and mental disorders.2013

    • Author(s)
      Kubota T, Miyake K, Hirasawa T.
    • Journal Title

      Med Epigenet

      Volume: 5 Pages: 52-59

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] X染色体不活化関連疾患:エピゲノム異常に起因する. ワークショップ2PW10染色体不活性化のエピジェネティクス.2013

    • Author(s)
      久保田健夫
    • Organizer
      第36回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場(兵庫県神戸市)
    • Year and Date
      20131203-20131206
    • Invited
  • [Presentation] Environment, Epigenetics and Neurodevelopment.2013

    • Author(s)
      Kubota T
    • Organizer
      Pre-Congress Workshop 2: Epigenetic Analysis/ EWAS. 8th World Congress on Developmental Origins of Health and Disease
    • Place of Presentation
      サンテック国際会議場(シンガポール)
    • Year and Date
      20131116-20131116
    • Invited
  • [Presentation] 妊婦の低栄養と胎児のエピジェネティクス変化. ワークショップ5「若年女性の栄養管理を考える –DOHaDを見据えた栄養管理」.2013

    • Author(s)
      久保田健夫、平澤孝枝.
    • Organizer
      第35回日本臨床栄養学会総会・第34回日本臨床栄養協会総会
    • Place of Presentation
      京都テルサ(京都府京都市)
    • Year and Date
      20131004-20131006
    • Invited
  • [Presentation] 精神発達とエピジェネティクス.企画 シンポジウム「精神疾患のジェネティクスとエピジェネティクス」.2013

    • Author(s)
      久保田健夫
    • Organizer
      日本心理学会第77回大会
    • Place of Presentation
      札幌コンベンションセンター(北海道、札幌市)
    • Year and Date
      20130919-20130921
    • Invited
  • [Presentation] 胎生期環境と疾患素因としてのエピゲノム変化. シンポジウム8「ARTとエピゲノム-児の将来を見据えて-」2013

    • Author(s)
      久保田健夫、小幡千枝、前山弘毅、平澤孝枝
    • Organizer
      第31回日本受精着床学会総会・学術講演会
    • Place of Presentation
      別府国際コンベンションセンター(大分県別府市)
    • Year and Date
      20130808-20130809
    • Invited
  • [Presentation] Epigenetics in Neurodevelopmental Disorders.2013

    • Author(s)
      Kubota T
    • Organizer
      Epigenomics & Metabolomics Symposia-2013
    • Place of Presentation
      ハーバード大学(ボストン、米国)
    • Year and Date
      20130710-20130711
    • Invited
  • [Presentation] 自閉症のエピジェネティックな理解. シンポジウム1「自閉症の神経科学的研究」.2013

    • Author(s)
      久保田健夫
    • Organizer
      第55回日本小児神経学会総会
    • Place of Presentation
      iichiko総合文化センター(大分県大分市)
    • Year and Date
      20130530-20130601
    • Invited
  • [Presentation] エピゲノム~環境を反映するゲノム情報~. シンポジウム1「栄養とエピゲノム」.2013

    • Author(s)
      久保田健夫
    • Organizer
      第67回日本栄養・食糧学会大会
    • Place of Presentation
      名古屋大学(愛知県名古屋市)
    • Year and Date
      20130524-20130526
    • Invited
  • [Book] Epigenomics and Epigenetics [Section 4: Chromatin and Epigenetic Influences on DNA Replication, Chapter: Current Understanding of Epigenomics and Epigenetics in Neurodevelopmental Disorders]2014

    • Author(s)
      Kubota T, Miyake K, Hirasawa T.
    • Total Pages
      -
    • Publisher
      Intech (Open Access Publisher)
  • [Remarks] 山梨大学医学部環境遺伝医学講座

    • URL

      http://www.epigenetmed.com/

URL: 

Published: 2015-05-28  

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