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2012 Fiscal Year Annual Research Report

G蛋白結合型受容体とシナプスを標的とした共通病態基盤同定と自閉性障害治療法開発

Research Project

Project/Area Number 23390275
Research InstitutionJichi Medical University

Principal Investigator

山形 崇倫  自治医科大学, 医学部, 教授 (00239857)

Project Period (FY) 2011-04-01 – 2014-03-31
Keywords自閉性障害 / コピー数多型 / 病因遺伝子 / G蛋白結合型受容体
Research Abstract

自閉性障害(ASD)の病因遺伝子同定、病態解明と治療法の開発を目的に、患者での染色体・遺伝子解析、病因遺伝子の機能解析およびモデルマウス解析を継続して行った。
(1) ASD患者での新たな病因遺伝子同定
ASDおよび知的障害患者を対象に、Agilent社 Human CGHアレイ(180Kx4)を用いたアレーCGH解析、および候補遺伝子の変異解析を継続的に実施した。その結果、新たに疾患との関連性が示唆される染色体微細欠失/重複(CNV)および候補遺伝子変異を検出した。CNV領域に局在する遺伝子としてLIN7AおよびLIN7Bが同定された。また、候補遺伝子としてSHANK2等の変異が検出された。LIN7A/7Bは機能解析実施中であるが、それぞれシナプス前、後膜での局在や神経細胞の発生・分化に関与している結果が得られつつある。
(2) ASD候補遺伝子であるG蛋白結合型受容体(GPCR)の解析
これまでの患者解析等で我々が病因遺伝子として同定したGPCRである、GRR37およびGPR85の解析を行った。両遺伝子それぞれの変異を誘導した遺伝子を培養細胞に導入した結果、小胞体ストレスの増加と細胞死の促進が確認された。また、GPR85変異を導入したマウス脳の解析で、シナプスでのGABA/glutamate受容体の発現バランスが変化していた。これらのことから、両遺伝子がASDの発症に関与すると考えられた。また、機能的にASDとの関連が示唆されているセクレチン受容体遺伝子に関して、患者での変異解析を行い、ミスセンス変異を複数検出した。これらの変異と疾患との関連を解析中である。さらに、セクレチン投与により脳内で発現が変化する遺伝子を複数検出した。これらのASDとの関連を解析中である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

aCGHによるCNV解析、候補遺伝子変異解析に関しては、順調に解析症例を積み重ねており、新たな病因遺伝子も複数同定され、それらの遺伝子の機能解析も進展している。結果を複数の論文にまとめている途中であり、順調に進行している。
また、治療ターゲットとなり得るシナプス病態の解析研究も進展しており、モデル動物に対する薬物投与による変化も解析されて、発現が変化する分子も検出されており、それらの中で、ASDに共通する治療ターゲットとなる候補分子の同定研究も進行している。治療介入による行動解析は若干遅れている。

Strategy for Future Research Activity

全体的には順調に伸展しており、現状で進行出来れば、一定の成果を得られると考えられる。
マウスの治療介入における行動解析は、自治医科大学神経生理学との共同研究も進めていく予定である。

  • Research Products

    (8 results)

All 2013 2012

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (4 results)

  • [Journal Article] MAOA/B deletion syndrome in male siblings with severe developmental delay and sudden loss of muscle tonus.2013

    • Author(s)
      Saito M, Yamagata T, Matsumoto A, Shiba Y, Nagashima M, Taniguchi S, Jimbo E, Momoi MY.
    • Journal Title

      Brain Dev

      Volume: 35 Pages: 未定

    • DOI

      pii: S0387-7604(13)00020-X

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 自閉症2013

    • Author(s)
      山形 崇倫
    • Journal Title

      小児神経学の進歩

      Volume: 42集 Pages: 未定

  • [Journal Article] Mutation in Parkinson disease-associated, G-protein-coupled receptor 37 (GPR37/PaelR) is related to Autism spectrum disorder.2012

    • Author(s)
      2. Fujita-Jimbo E, Yu ZL, Li H, Yamagata T, Mori M, Momoi T, Momoi MY
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 7 Pages: e51155

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0051155

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Subtelomeric deletions of 1q43q44 and severe brain impairment associated with delayed myelination.2012

    • Author(s)
      Shimojima K, Okamoto N, Suzuki Y, Saito M, Mori M, Yamagata T, Momoi MY, Hattori H, Okano Y, Hisata K, Okumura A, Yamamoto T
    • Journal Title

      J Hum Genet

      Volume: 58 Pages: 未定

    • DOI

      10.1038/jhg.2012.77

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Mutation in the gene encoding Secretin Recepor is associated with autism spectrum disorder2012

    • Author(s)
      Kojima K, Yamagata T, Matsumoto A, Jimbo E, Momoi MY
    • Organizer
      The 62th Annual Meeting of the American Society of Human Genetics
    • Place of Presentation
      San Francisco
    • Year and Date
      20121106-20121110
  • [Presentation] Interstitial Deletion 12(q21.2-q21.33) in a Boy with Facial Dysmorphism and Menta Retardation2012

    • Author(s)
      Matsumoto A, Yamagata T, Nozaki Y, Jimbo E, Momoi MY
    • Organizer
      The 62th Annual Meeting of the American Society of Human Genetics
    • Place of Presentation
      San Francisco
    • Year and Date
      20121106-20121110
  • [Presentation] Cadm1遺伝子変異をもつ自閉性障害患者のリンパ芽球を用いた小胞体ストレス感受性についての検討2012

    • Author(s)
      小島華林、松本歩、楊志亮、神保恵理子、山形崇倫、桃井眞里子
    • Organizer
      日本人類遺伝学会 第57回大会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20121024-20121027
  • [Presentation] RPS6KA3の重複を認めた軽度知的障害男児例2012

    • Author(s)
      松本歩、山形崇倫、桑島真理、神保恵理子、桃井真里子
    • Organizer
      日本人類遺伝学会 第57回大会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20121024-20121027

URL: 

Published: 2014-07-24  

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