2013 Fiscal Year Annual Research Report
Ｇ蛋白結合型受容体とシナプスを標的とした共通病態基盤同定と自閉性障害治療法開発
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23390275
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
山形 崇倫 自治医科大学, 医学部, 教授 (00239857)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | 自閉症スペクトラム障害 / マイクロアレーCGH / コピー数多型（CNV) / シナプス足場蛋白 |
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| Research Abstract |
自閉性障害(ASD)の病因遺伝子同定、病態解明と治療法の開発を目的に、患者での病因遺伝子同定と機能解析およびモデルマウス解析を行った。
①ASD患者および関連する知的障害患者DNAをaCGH解析し、複数の病因CNVから、足場蛋白であるSHANK3の欠失、LIN7Bの重複などを、また、知的障害／ADHD家系でRPS6KA3重複を検出した。他にも病因と考えられる遺伝子が検出され、解析中である。ASD患者でLIN7Bの塩基変異を解析した結果、1例でExon5のドナーサイトの変異 (c. 602+1G>C) を検出した。RT-PCR解析結果、Exon 5が欠失し、Exon 6がフレームシフトしているバンドを検出した。足場蛋白としての結合部位である、PDZ domainの約1/3が欠失していた。②知的障害患者で12q21欠失領域に局在するLIN7Aをマウス子宮内遺伝子導入技術により、胎児脳での発現を抑制した結果、神経細胞移動、シナプス伸長が障害された。LIN7Aでも同様な結果が得られている。LIN7が、中枢神経系の発達、ネットワーク形成に重要な作用を持つと考えられる。③知的障害とASD、ADHDの家系で、RPS6KA3の重複を病因として特定した。RPS6KA3は、CREBによる転写調節に関与し、シナプスで機能する蛋白の発現に関与する。④セクレチン受容体遺伝子変異を複数同定した。これらの変異に、セクレチンとの結合が低下する変異が含まれていた。セクレチンは、オキシトシンやADHの分泌、gulutamateとGABA、シナプス形成など、広範な作用を有する。ASDとシナプス機能の関連解析に重要な分子である。
上記解析結果、シナプスに関連する新たなASD/知的障害関連分子が同定された。特に、シナプス足場蛋白は、ASD、知的障害に関与し、発症の共通基盤の一つとして重要であると考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Clinical correlations of mutations affecting six components of the SWI/SNF complex: Detailed description of 21 patients and a review of the literature.2013
Author(s)
Kosho T, Okamoto N, Ohashi H, Tsurusaki Y, Imai Y, Hibi-Ko Y, Kawame H, Homma T, Tanabe S, Kato M, Hiraki Y, Yamagata T, Yano S, Sakazume S, Ishii T, Nagai T, Ohta T, Niikawa N, Mizuno S, Kaname T, Naritomi K, Narumi Y, Wakui K, Fukushima Y, Miyatake S, Mizuguchi T, Saitsu H, Miyake N, Matsumoto N
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Journal Title
Am J Med Genet A
Volume: 161
Pages: 1221-1237
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Clinical spectrum of early onset epileptic encephalopathies caused by KCNQ2 mutation.2013
Author(s)
Kato M, Yamagata T, Kubota M, Arai H, Yamashita S, Nakagawa T, Fujii T, Sugai K, Imai K, Uster T, Chitayat D, Weiss S, Kashii H, Kusano R, Matsumoto A, Nakamura K, Oyazato Y, Maeno M, Nishiyama K, Kodera H, Nakashima M, Tsurusaki Y, Miyake N, Saito K, Hayasaka K, Matsumoto N, Saitsu H
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Journal Title
Epilepsia
Volume: 54
Pages: 1282-1287
DOI
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