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2012 Fiscal Year Annual Research Report

細胞生物学および分子生物学的手法を用いた肉芽腫形成の分子メカニズム解明

Research Project

Project/Area Number 23390280
Research InstitutionChiba University

Principal Investigator

神戸 直智  千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50335254)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 松江 弘之  千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10250424)
Project Period (FY) 2011-04-01 – 2014-03-31
Keywords皮膚炎症・再生学 / 肉芽腫 / NOD2
Research Abstract

ブラウ症候群/若年発症サルコイドーシス(EOS)は,細胞内のパターン認識受容体の1つであるNOD2遺伝子の変異を基盤とし,明らかな外因性因子の存在なしに肉芽種を来す疾患である。アミノ酸置換を伴う遺伝子変異の結果として,NOD2がリガンドによって活性化された時と同じ機序で肉芽腫を形成すると考えられるものの,NOD2の活性化によって肉芽腫を形成する詳細なメカニズムは解明されていない。本研究では,ブラウ症候群/ EOSをモデルに,細胞生物学的あるいは分子生物学的な手法から肉芽腫形成のメカニズムの解明を目指し,肉芽腫の病態解明へと発展させることを目的とする。
同意を取得後,NOD2変異を有する患者より末梢血を採取し,磁気ビーズを用いてCD14陽性細胞へと単離,発現する遺伝子の網羅解析を行った。しかしながら,予想に反して,in vitroで細胞株にNOD2を過剰発現させた時に確認される差違は,実際には患者末梢血から抽出した資料からは同定できなかった。その要因の1つとしてNOD2の発現そのものが患者末梢血から抽出したCD14陽性細胞においては,定常状態では見られないことが明らかとなった。このため,本年は当初の研究計画には含まれていなかったが,末梢血CD14陽性細胞にNOD2の発現を誘導する条件の検討を行い,例えばビタミンD3を添加して培養を行うことで,患者由来の末梢血CD14陽性細胞においてもNOD2遺伝子の発現が増強することを確認した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

原因遺伝子であるNOD2を発現する末梢血CD14を健常者と患者より分離し,そこに発現する遺伝子を比較検討することで,NOD2の自己活性型変異によって発現が変わる遺伝子群を同定できると想定したが, in vitroで細胞株にNOD2を過剰発現させた時に確認される差違は,実際には患者末梢血から抽出した資料からは同定できなかった。このため,当初の実験計画には含まれていなかったが,NOD2の発現が患者由来の検体で抑制される原因を探るための検討が必要となった。

Strategy for Future Research Activity

in vitroで細胞株にNOD2を過剰発現させた時に確認される健常者(野生型NOD2を発現する細胞)との遺伝子発現の差違が,末梢血CD14陽性細胞から抽出した資料からは同定できなかったことから,
1)健常者と患者間で発現に差違が見られた遺伝子群の中から,患者においてNOD2遺伝子の発現抑制に関わると思われる遺伝子を抽出し,その機能を検討する。
2)末梢血CD14陽性細胞を,NOD2の発現を誘導すると報告されているいくつかの因子(例えば,ビタミンD3)とともに培養してNOD2の発現を増強させた状態で,患者由来細胞との遺伝子発現の差違を検証する。

  • Research Products

    (17 results)

All 2012

All Journal Article (8 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (9 results) (of which Invited: 5 results)

  • [Journal Article] The CD40-CD40L axis and IFN-γ play critical roles in Langhans giant cell formation2012

    • Author(s)
      Sakai H, Okafuji I, Nishikomori R, Abe J, Izawa K, Kambe N, Y asumi T, Nakahata T, Heike T
    • Journal Title

      Int Immunol

      Volume: 24 Pages: 5-15

    • DOI

      10.1093/intimm/dxr088

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Induced pluripotent stem cells from CINCA syndrome patients as a model for dissecting somatic mosaicism and drug discovery.2012

    • Author(s)
      Tanaka T, Takahashi K, Yamane M, Tomida S, Nakamura S, Oshima K, Niwa A, Nishikomori R, Kambe N, Hara H, Mitsuyama M, Morone N, Heuser JE, Yamamoto T, Watanabe A, Sato-Otsubo A, Ogawa S, Asaka I, Heike T, Yamanaka S, Nakahata T, Saito MK.
    • Journal Title

      Blood.

      Volume: 120 Pages: 1299-308

    • DOI

      10.1182/blood-2012-03-417881.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Critical role for mast cells in interleukin-1β-driven skin inflammation associated with an activating mutation in the Nlrp3 protein.2012

    • Author(s)
      Nakamura Y, Franchi L, Kambe N, Meng G, Strober W, Nunez G.
    • Journal Title

      Immunity

      Volume: 37 Pages: 85-95

    • DOI

      10.1016/j.immuni.2012.04.013

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 連載「自己炎症症候群の多様性」CAPSでみられるヒスタミン非依存性蕁麻疹2012

    • Author(s)
      神戸直智,中村悠美
    • Journal Title

      炎症と免疫

      Volume: 20 Pages: 183-8

  • [Journal Article] 特集「蕁麻疹患者のQOL向上術」蕁麻疹様皮疹を呈するクリオピリン関連周期性症候群の診断と管理.2012

    • Author(s)
      神戸直智
    • Journal Title

      Monthly Book Dermaデルマ

      Volume: 194 Pages: 63-9

  • [Journal Article] 特集「皮膚免疫学 -免疫臓器としての意義と病態」皮膚と自己炎症性機序による肉芽腫性疾患2012

    • Author(s)
      中野倫代,神戸直智
    • Journal Title

      医学のあゆみ

      Volume: 242 Pages: 791-4

  • [Journal Article] 特集「アナフィラキシーショック」 NLRP3インフラマソームを介したマスト細胞の活性化.2012

    • Author(s)
      神戸直智,中村悠美
    • Journal Title

      臨床免疫・アレルギー科

      Volume: 58 Pages: 560-4

  • [Journal Article] 自己炎症症候群と皮膚疾患の関連  -治りにくい蕁麻疹(それと乾癬)について-2012

    • Author(s)
      神戸直智
    • Journal Title

      日皮会誌

      Volume: 122 Pages: 3286-8

  • [Presentation] JSID Award Lecture. The genetic fedelity of the dead or dysing.2012

    • Author(s)
      Kambe N.
    • Organizer
      37th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
    • Place of Presentation
      那覇市
    • Year and Date
      20121207-20121209
    • Invited
  • [Presentation] Seminar 1. Urticaria and innate immunity. Innate Immunity and autoinflammation.2012

    • Author(s)
      Kambe N
    • Organizer
      37th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
    • Place of Presentation
      那覇市
    • Year and Date
      20121207-20121209
    • Invited
  • [Presentation] Programmed necrotic cell death caused by NLRP3 activation is dispensable for TLR stimulation2012

    • Author(s)
      Satoh T , Kambe N, Matsue H
    • Organizer
      第41回日本免疫学会学術集会
    • Place of Presentation
      神戸市
    • Year and Date
      20121205-07
  • [Presentation] 手根管長および関節エコーによる若年発症サルコイドーシスにおける関節炎病態の検討2012

    • Author(s)
      赤池治美,久保田知洋,山﨑雄一,山遠 剛,野中由希子,根路銘安仁,嶽崎智子,今中啓之,池田 啓,神戸直智,武井修治
    • Organizer
      第22回日本小児リウマチ学会総会
    • Place of Presentation
      名古屋市
    • Year and Date
      20121005-20121007
  • [Presentation] シンポジウム1「臨床から見た自己炎症症候群」皮膚症状から見た自己炎症症候群2012

    • Author(s)
      神戸直智
    • Organizer
      第22回日本小児リウマチ学会総会
    • Place of Presentation
      名古屋市
    • Year and Date
      20121005-20121007
    • Invited
  • [Presentation] Programed necrotic cell death caused by NLRP3 activation is dispensable for TLR stimulation2012

    • Author(s)
      Satoh T, Kambe N, Matsue H.
    • Organizer
      42nd Annual ESDR Meeting
    • Place of Presentation
      Venice, Italy
    • Year and Date
      20120919-20120922
  • [Presentation] Critical role for mast cells in IL-1β-driven skin inflammation accompanying a disease-associated Nlrp3 mutation2012

    • Author(s)
      Nakamura Y, Franchi L, Kambe N, Meng G, Strober W, Nunez G.
    • Organizer
      42nd Annual ESDR Meeting
    • Place of Presentation
      Venice, Italy
    • Year and Date
      20120919-20120922
  • [Presentation] 教育講演17「炎症と免疫」自己炎症症候群と皮膚疾患の関連 -治りにくい蕁麻疹について-2012

    • Author(s)
      神戸直智
    • Organizer
      第111回日本皮膚科学会総会
    • Place of Presentation
      京都市
    • Year and Date
      20120601-20120603
    • Invited
  • [Presentation] 教育講演3 アレルギーと自己炎症症候群2012

    • Author(s)
      神戸直智
    • Organizer
      第24回日本アレルギー学会春期臨床大会
    • Place of Presentation
      大阪市
    • Year and Date
      20120512-20120513
    • Invited

URL: 

Published: 2015-05-28  

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