2011 Fiscal Year Annual Research Report

肺移植後の拒絶反応抑制の治療方法の開発-IL-6増幅回路の遮断を用いた治療戦略-

Research Project

Project/Area Number	23390334
Research Institution	Osaka University
Principal Investigator	奥村明之進大阪大学, 医学系研究科, 教授 (40252647)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	南正人大阪大学, 医学部附属病院, 准教授 (10240847) 澤端章好大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (50403184) 井上匡美大阪大学, 医学系研究科, 講師 (10379232) 新谷康大阪大学, 医学系研究科, 助教 (90572983) 中桐伴行大阪大学, 医学系研究科, 助教 (70528710)
Keywords	肺移植 / 慢性拒絶反応 / IL-6 / Th17
Research Abstract	肺移植は心・腎・肝の移植とともに確立した治療として認識されつつあるが、肺移植後の長期生存率は未だ満足すべきものではなく、その原因として遠隔期での慢性拒絶反応の制御の困難さが大きな因子となっている。近年、自己免疫疾患におけるeffector細胞としてTh17細胞が注目を集めており、当教室は動物実験モデルにおいて、肺移植後の拒絶反応である閉塞性細気管支炎の発症機序におけるTh17細胞の関与を明らかにしてきた。 Th17細胞の分化にはIL-6が深くかかわっており、局所の炎症で繊維芽細胞などが分泌するIL-6によりTh17細胞が誘導されると、そのTh17細胞がさらにIL-6を産生し、Th17細胞の分化が一層促進されるというIL-6 amplificaton回路が働くことが知られている。これまでの我々の研究では、抗IL-6抗体の全身投与がTh17細胞の分化を抑制し、マウスモデルにおける慢性拒絶反応を抑制することを明らかにしてきた。今回の研究では、IL-6 receptorから細胞内に入るシグナルを抑制することにより、Th17細胞の分化が抑制され拒絶反応が抑制されるかどうかを検証している。 IL-6 receptorからのシグナルはJAK2/STAT3を介して核に伝達されることが知られている。またTh17細胞への分化における重要なregulatorとして、IκBζという分子の役割が明らかにされている。これらの細胞内タンパクの発現の抑制と機能制御はTh17細胞分化の抑制を通して、肺移植後の慢性拒絶の克服につながると考えられる。このような方法論が確立されれば、肺移植の術後生存率が飛躍的に向上すると期待される。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason STAT3は亜鉛イオンによりconformation変化が生じ、機能が抑制される。亜鉛イオンを経口投与したマウスをレシピエントにして移植を行ったところ、慢性拒絶が認められなかった。現在、この移植モデルにおけるグラフト内で亜鉛イオンによりSTAT3の活性化が抑制され、その下流で制御されている遺伝子の発現が抑制されているかどうかを解析中である。
Strategy for Future Research Activity	IκBζはTh17の発現を制御しており、IκBζノックアウト・マウスではTh17によって誘導される自己免疫疾患の発症が抑制されている。今後、IκBζの発現を抑制する方法を開発すれば、強力な拒絶の抑制が得られる期待される。我々はsiRNAを用いたIκBζの発現抑制の開発を試みている。この方法が確立されれば、移植医療の成績向上に貢献するだけでなく、自己免疫疾患治療にも新展開がもたらされる。