メタボリック症候群:脳酸化ストレス制御はLUTS治療のブレイクスルーになり得るか

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23390380
• Research Institution: University of Fukui
• Principal Investigator: 横山 修 福井大学, 医学部, 教授 (90242552)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 秋野 裕信 福井大学, 医学部, 准教授 (90159335) ; 横田 義史 福井大学, 医学部, 教授 (50222386) ; 伊藤 秀明 福井大学, 医学部, 助教 (00345620) ; 渡邉 望 福井大学, 医学部附属病院, 医員 (80572429) ; 黒川 哲之 福井大学, 医学部附属病院, 医員 (70529346)
• Keywords: メタボリック症候群 / 下部尿路症状 / 酸化ストレス / 高血圧 / 食塩過剰 / 肥満 / プロスタグランジン / 膀胱機能

Research Abstract

メタボリック症候群にみられる酸化ストレスの亢進は全身臓器に生じており、脳も決して例外ではない。脳には下部尿路機能を司る中枢や自律神経の高次中枢が存在し、特に視床下部は自律神経活動を制御し、またvasopressinのような各種ホルモンの産生と分泌を行っている。メタボリック症候群病態モデルに生じる酸化ストレスがどのように下部尿路機能に影響し、また酸化ストレスを抑制することがその治療に繋がるか、これが本研究の目的である。本年度はまず、その病態に迫った。
メタボリック症候群病態モデルとして、OLETFラットを用い、正常食でも6ヶ月の時点で体重増加、高血圧、インスリン抵抗性、脂質異常がみられ、また膀胱内圧測定で排尿過活動の所見を認めた。酸化ストレスマーカーであるisoprostane濃度も膀胱では高いこと、膀胱壁伸展に伴う上皮由来ATP、Prostaglandin E2、NGFが多く放出され、これが膀胱知覚神経C線維を刺激して排尿過活動を引き起こすものと推察された。また膀胱壁ではムスカリン受容体、プリン受容体、iNQS、プロスタノイド受容体の発現も増えており、これは新規治療に繋がる結果と思われた。ヒト高血圧の病態モデルとして、食塩感受性ラット(Dahl-IwaiS ; DS)・食塩抵抗性ラット(Dahl-lwai R ; DR)を用い、高食塩食(8%)、一定水分量(40ml/day)にて高血圧を認めるラットで、排尿回数が増加することを確認した。食塩抵抗性ラットでは高食塩食(8%)でも血圧上昇は認めず、排尿回数増加もなかった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

メタボリック症候群の病態モデルを用い、下部尿路機能をモニターでき、また食塩感受性ラットでも排尿筋の異常が生じていることが解明された。したがって研究はおおむね順調に進展している。

Strategy for Future Research Activity

メタボリック症候群の病態モデルにおける薬物療法が、下部尿路機能を改善させる可能性があるのか、またダイエットやエクササイズが有効か、など検討する予定である。また食塩感受性高血圧でも同様に酸化ストレスの有無、膀胱上皮からのメデイエーターの放出亢進の有無など検証していく予定である。

Research Products

• [Journal Article] alpha(1)-Adrenoceptor blocker naftopidil improves sleep disturbance with reduction in nocturnal urine volume (2011)
  • Author(s): Yokoyama O, Aoki Y, Tsujimura A, Takao T, Namiki M, Okuyama A
  • Journal Title: World J Urol Volume: 29 Pages: 233-238
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Co-administration of an α(1)-blocker improves the efficacy and safety of antimuscarinic agents in rats with detrusor overactivity (2011)
  • Author(s): Nagase K, Ito H, Aoki Y, Tanase K, Akino H, Yokoyama O
  • Journal Title: Int J Urol Volume: 18 Pages: 836-843
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Responsiveness and minimal clinically important change in overactive bladder symptom score (2011)
  • Author(s): Gotoh M, Homma Y, Yokoyama O, Nishizawa O
  • Journal Title: Urology Volume: 78 Pages: 768-773
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Antimuscarinics suppress ATP and prostaglandin E2 release from the urot helium, with potential improvement of detrusor overactivity in rats with cerebral infarction (2011)
  • Author(s): Yokoyama O, Tanaka I, Kusukawa N, Yamauchi H, Ito H, Aoki Y, Oyama N, Miwa Y, Akino H
  • Journal Title: J Urol Volume: 185 Pages: 2392-2397
  • DOI: 10.1016/j.juro.2011.02.048
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Efficacy of solifenacin on nocturia in Japanese patients with overactive bladder: impact on sleep evaluated by bladder diary (2011)
  • Author(s): Yokoyama O, Yamaguchi o, Kakizaki H, Itoh N, Yokota T, Okada H, Ishizuka O, Ozono S, Gotoh M, Sugiyama T, Seki N, Yoshida M, Yamada S
  • Journal Title: J Urol Volume: 186 Pages: 170-174
  • DOI: 10.1016/j.juro.2011.02.2700
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Solifenacin as Add-on Therapy for Overactive Bladder Symptoms in Men Treated for Lower Urinary Tract Symptoms-ASSIST, Randomized Controlled Study (2011)
  • Author(s): Yamaguchi O, Kakizaki H, Homma Y, Takeda M, Nishizawa O, Gotoh M, Yokoyama O, Seki N, Yoshida M; ASSIST Study Group
  • Journal Title: Urology Volume: 78 Pages: 126-133
  • DOI: 10.1016/j.urology.2011.02.055
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Propiverine hydrochloride in Japanese patients with overactive bladder : a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (2011)
  • Author(s): Gotoh M, Yokoyama O, Nishizawa O
  • Journal Title: Int J Urol Volume: 18 Pages: 365-373
  • DOI: doi:10.1111/j.1442-2042.2011.02732.x
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Treatment satisfaction with antimuscarinics in male patients with overactive bladder (2011)
  • Author(s): Yokoyama O
  • Organizer: 第6回Japan-ASEAN CMHA
  • Place of Presentation: Kamakura, Japan(招待講演)
  • Year and Date: 2011-07-02