自然免疫システムによる骨代謝調節機構の解明

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23390426
• Research Institution: Showa University
• Principal Investigator: 高見 正道 昭和大学, 歯学部, 講師 (80307058)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 上條 竜太郎 昭和大学, 歯学部, 教授 (70233939) ; 田村 智彦 横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50285144)
• Keywords: 自然免疫 / 骨代謝 / 破骨細胞 / Toll-like receptor / 細胞分化 / 遺伝子 / 骨粗鬆症 / 骨吸収

Research Abstract

自然免疫システムは微生物感染に対する防御機構であり、Toll-likereceptors(TLRs)とよばれる一群の受容体が微生物の構成成分を認識し、免疫応答を惹起する役割を担っている。このシステムは微生物感染を原因とする歯周病に伴う骨破壊にも深く関与することが示唆されているが、約10種類存在するTLRsがそれぞれどのような機能をもつかは不明である。本研究では、TLRsを中心とした自然免疫システムが骨代謝において担う役割について明らかにするため、生体・細胞・分子レベルでそれぞれのTLRsの機能解析をおこない、その結果に基づいて炎症性骨破壊の原因究明や、その治療方法の開発および骨再生への応用を検討する。2011年度は、TLR3のリガンドであるPoly(I:C)が骨代謝に与える影響と、その分子メカニズムについて検討した。Poly(I:C)を骨粗鬆症モデルマウスに投与したところ、破骨細胞が減少し、骨密度が有意に上昇した。Poly(I:C)は破骨前駆細胞に破骨細胞の分化抑制因子であるインターフェロンβの産生を促した。この因子がインターフェロン受容体とその下流にあるSTAT1という転写因子を介して破骨細胞分化を抑制していることが明らかとなった。これらの結果は、骨粗鬆症の新しい治療方法として自然免疫システムが有用であることを示唆する。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

予定通り、TLR3がもつ骨密度上昇作用の分子メカニズムの解明に成功したから。

Strategy for Future Research Activity

TLR3が癌の骨転移に対して抑制作用を示すか否か検討するとともに、TLR8が破骨細胞分化に与える作用を解析する。

Research Products

• [Journal Article] Shared and distinct functions of the transcription factors IRF4 and IRF8 in myeloid cell development (2011)
  • Author(s): Yamamoto M, Kato T, Hotta C, Nishiyama A, Kurotaki D, Yoshinari M, Takami M, Ichino M, Nakazawa M, Matsuyama T, Kamijo R, Kitagawa S, Ozato K, Tamua T
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 6(10) Pages: e25812
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0025812
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Splenic extramedullary hemopoiesis caused by a dysfunctional mutation in the NF-κB-inducing kinase gene (2011)
  • Author(s): Shinzawa M, Maruyama Y, Qin J, Akiyama N, Miyauchi M, Yanai H, Takami M, Inoue J, Akiyama T
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 414 Pages: 773-778
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.10.001
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification and isolation of neural crest derived cells in nasal concha (2011)
  • Author(s): Ono M, Takami M, Suzawa T, Miyauchi T, Ogasawara A, Yamada A, Hosono T, Ararta S, Miyamoto Y, Baba K, Nakamura M, Osumi N, Maki K, Kamijo R
  • Journal Title: Jpn J Tissue Cult Dent Res Volume: 20 Pages: 29-35
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Expression of POEM, a positive regulator of osteoblast differentiation, is suppressed by TNF-α (2011)
  • Author(s): Tsukasaki M, Yamada A, Suzuki D, Aizawa R, Miyazono A, Miyamoto Y, Suzawa T, Takami M, Yoshimura K, Morimura N, Yamamoto M, Kamijo R
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 410 Pages: 766-70
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.06.048
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Feedback inhibition of osteoclastogenesis during inflammation by IL-10, M-CSF receptor shedding, and induction of IRF8 (2011)
  • Author(s): Ivashkiv LB, Zhao B, Park-Min KH, Takami M
  • Journal Title: Ann N Y Acad Sci Volume: 1237 Pages: 88-94
  • DOI: 10.1111/j.1749-6632.2011.06217.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Monocarboxylate transporter-1 is required for cell death in mouse chondrocytic ATDC5 cells exposed to interleukin-1β via late-phase activation of nuclear factor κB and expression of phagocyte-type NADPH-oxidase (2011)
  • Author(s): Yoshimura K, Miyamoto Y, Yasuhara R, Maruyama T, Akiyama T, Yamada A, Takami M, Suzawa T, Tsunawaki S, Tachikawa T, Baba K, Kamijo R
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 286 Pages: 14744-14752
  • DOI: 10.1074/jbc.M111.221259
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 二本鎖RNAアナログはインターフェロンβ/STAT1経路を介して破骨細胞分化を抑制し骨粗鬆症モデル動物の骨量を増加させる (2011)
  • Author(s): 宮本阿礼, 他
  • Organizer: 第53回歯科基礎医学会学術大会
  • Place of Presentation: 岐阜
  • Year and Date: 20110930-20111002
• [Presentation] Distribution of neural crest-derived cells in adult mice and their induction into osteoblastic cells (2011)
  • Author(s): Ono M, et al
  • Organizer: The 33th Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research
  • Place of Presentation: San Diego, California, USA
  • Year and Date: 20110916-20110920
• [Presentation] Double stranded RNA increases bone mass in osteoporosis model mice by inhibiting osteoclastogenesis via interferon-β/STAT1 pathway (2011)
  • Author(s): Miyamoto A, et al
  • Organizer: The 33th Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research
  • Place of Presentation: San Diego, California, USA
  • Year and Date: 20110916-20110920
• [Presentation] Double stranded RNA increases bone mass in osteoporosis model mice by inhibiting osteoclastogenesis via interferon-β/STAT1 pathway (2011)
  • Author(s): Miyamoto A, et al
  • Organizer: IOF-ANZBMR
  • Place of Presentation: Gold Coast, Australia
  • Year and Date: 20110904-20110908
• [Presentation] 二本鎖RNAアナログはインターフェロンβ/STAT1経路を介して破骨細胞分化を抑制し骨粗鬆症モデル動物の骨量を増加させる (2011)
  • Author(s): 宮本阿礼, 他
  • Organizer: 第29回日本骨代謝学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 20110728-20110730
• [Presentation] 成体における神経堤由来細胞の分布とそれを用いた骨芽細胞の分化誘導 (2011)
  • Author(s): 小野美樹, 他
  • Organizer: 第29回日本骨代謝学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 20110728-20110730
• [Presentation] 顎口腔組織における神経堤細胞の新所見 (2011)
  • Author(s): 高見正道
  • Organizer: 歯科基礎医学会サテライトシンポジウム
  • Place of Presentation: 岐阜(招待講演)
  • Year and Date: 2011-09-30